戈應(yīng)群，葉 容，孫秋艷，周榮森

（1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第二臨床醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所,重慶 400037；2.重慶市三峽中心醫(yī)院；3.重慶市璧山區(qū)農(nóng)業(yè)委員會）

奧沙利鉑(oxaliplatin，OXA)是一種新型鉑類似物，廣泛用消化道腫瘤的治療，特別是結(jié)直腸癌病人的輔助治療和轉(zhuǎn)移治療[1?3]。奧沙利鉑具有很好的療效，最常見的副反應(yīng)為惡心嘔吐及骨髓反應(yīng)，這些副反應(yīng)通常是可以控制的[4?5]；然而奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)頻率非常高，同時是不可控制的，嚴重影響了病人的生活質(zhì)量，有的病人甚至不能耐受神經(jīng)毒性反應(yīng)帶來的苦痛而中斷或者過早結(jié)束治療[6?8]。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性分為急性反應(yīng)和慢性反應(yīng)，急性反應(yīng)的持續(xù)時間通常小于7 d，其產(chǎn)生可能與鈣依賴的鈉通道短暫功能障礙有關(guān)[9]。慢性神經(jīng)毒性反應(yīng)只影響感覺神經(jīng)，而不影響機體運動神經(jīng)。神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)是劑量限制性的，遇冷會誘發(fā)或加重，如果癥狀持續(xù)時間較長或程度嚴重必須調(diào)整奧沙利鉑劑量。在臨床發(fā)現(xiàn)外周淺靜脈穿刺輸注奧沙利鉑引發(fā)的神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率較高，而經(jīng)PICC 輸注奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率較低。為了客觀比較兩種輸注方式是否對神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率的影響，因此相關(guān)的隨機對照試驗進行Meta 分析，旨在為臨床運用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以英文檢索詞oxaliplatin,oxolato?platinum、PICC、peripheral catheterization、bronchial catheterizations、peripheral vein、peripheral venous 等檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed,EMbase,Cochrane Library；以中文檢索詞奧沙利鉑、奧沙利鉑甘露醇、PICC、中心靜脈、經(jīng)外周中心靜脈置管等檢索中文數(shù)據(jù)庫中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)。檢索時間限定為建庫至2018年6月30 日。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻類型 隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象 經(jīng)病理學(xué)或者影像學(xué)診斷為消化系統(tǒng)腫瘤的病人，排除原有外周神經(jīng)障礙者、合并引起末梢神經(jīng)感覺障礙的疾病、使用可能引起神經(jīng)反應(yīng)的藥物、精神障礙者。

1.2.3 干預(yù)措施 兩組病人均接受以奧沙利鉑為主的化療，基礎(chǔ)護理及治療一樣；對照組采用外周淺靜脈穿刺給藥，試驗組采用PICC 導(dǎo)管給藥。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 符合奧沙利鉑Levi 專用感覺神經(jīng)毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[10]；①0 級，無任何癥狀；②Ⅰ級，感覺異?；蚋杏X遲鈍（遇冷引起），1 周內(nèi)可完全消退；③Ⅱ級，感覺異常或感覺遲鈍，21 d 內(nèi)可完全消退；④Ⅲ級，感覺異?；蚋杏X遲鈍，21 d 內(nèi)不能完全消退；⑤Ⅳ級，感覺異?；蚋杏X遲鈍，伴有功能障礙。

1.3 文獻排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表文獻；資料不全者；病例介紹。

1.4 文獻篩選及資料提取 匯總各個數(shù)據(jù)庫檢索的文獻，導(dǎo)入Endnote 軟件刪除重復(fù)文獻。2 位研究者閱讀題目和摘要初步篩選文獻，然后根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀全文，納入符合文獻，如有意見不一致，交由第3 方討論決定納入。文獻提取信息為文獻來源、第一作者、出版時間、病人的基線資料、干預(yù)措施、神經(jīng)毒性分級指標(biāo)。

1.5 偏倚風(fēng)險 依據(jù)Cochrane 手冊5.1.0 版對納入研究的進行偏倚風(fēng)險評估評價。

1.6 數(shù)據(jù)分析 采用RevMan 5.3.0 版本進行Meta 分析。二分類變量采用優(yōu)勢比（OR），以95%可信區(qū)間（CI）表示。若P≥0.10，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型（fixed effects model）進行分析；P<0.10，I2>50%,采用隨機效應(yīng)模型進行分析。繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 通過相關(guān)數(shù)據(jù)庫檢索及其他資源補充，收集到110 篇文獻；導(dǎo)入Endnote 刪除重復(fù)文獻23 篇，閱讀題目和摘要排除文獻73 篇，進一步閱讀全文排除文獻2 篇，共納入12 項[11?22]研究，其中試驗組529例，對照組540例。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻基本特征 納入12 篇[11?22]文獻，其中試驗組529例，對照組540例。2 項[15,21]研 究為3 臂試 驗，根 據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，選擇了符合本研究的干預(yù)措施。文獻基本特征見表1。

2.3 偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 1 項[21]研究采用隨機數(shù)字表法，7 項[11?13,15?16,18,22]研究提及隨機，但未交代使用了何種隨機方法，4 項[14,17,19?20]研究顯示高風(fēng)險偏倚。偏倚風(fēng)險結(jié)果見圖2。

表1 文獻基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險圖

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 神經(jīng)毒性總體反應(yīng)發(fā)生率 該結(jié)局指標(biāo)一共納入12 項[11?22]研究，其中試驗組529例，對照組540例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2=0%,P=0.70，采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗組能降低神經(jīng)毒性總體反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.12,95%CI（0.09,0.17），P<0.000 01]。見圖3。

圖3 神經(jīng)毒性總體反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.4.2 Ⅰ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率 該結(jié)局指標(biāo)一共納入12 項[11?22]研究，其中試驗組529例，對照組540例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2=63%,P=0.002，采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗組能降低Ⅰ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.39,95%CI（0.23,0.66），P=0.000 6]。見圖4。

圖4 Ⅰ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.4.3 Ⅱ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率 該結(jié)局指標(biāo)一共納入12 項[11?22]研究，其中試驗組529例，對照組540例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2=19%,P=0.25，采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗組能降低Ⅱ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.19,95%CI（0.12,0.30），P<0.000 01]。見圖5。

圖5 Ⅱ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.4.4 Ⅲ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率 該結(jié)局指標(biāo)一共納入10 項[11?14,16,18?22]研 究，其中試驗 組464例，對照組481例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2=0%,P=1.00，采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗組能降低Ⅲ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率[OR=0.18,95%CI（0.09,0.36），P<0.000 01]。見圖6。

圖6 Ⅲ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.4.5 Ⅳ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率 該結(jié)局指標(biāo)一共納入2 項[16,18]研究，其中試驗組81例，對照組81例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為I2=0%,P=0.88，采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta 分析結(jié)果顯示：試驗組Ⅳ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.16,95%CI（0.02,1.33），P=0.09]。見圖7。

圖7 Ⅳ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率森林圖

2.5 發(fā)表偏倚 將本研究納入的文獻>10 項的4 個結(jié)局指標(biāo)做漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測，結(jié)果顯示漏斗圖不對稱，存在發(fā)表偏倚，可能是沒有灰色文獻造成的。漏斗圖見圖8～圖11。

圖8 神經(jīng)毒性總體反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖

圖9 Ⅰ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖

圖10 Ⅱ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖

圖11 Ⅲ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率漏斗圖

3 討論

有研究顯示89%病人使用奧沙利鉑化療后出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)[23]，這些癥狀主要發(fā)生在周圍神經(jīng)系統(tǒng)，且呈劑量限制性，不僅影響病人生活質(zhì)量，嚴重的還會造成奧沙利鉑減量甚至停藥[24]。奧沙利鉑神經(jīng)毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)毒性，可分為急性神經(jīng)毒性和慢性累積神經(jīng)毒性[25]。當(dāng)累積量較低時會發(fā)生急性神經(jīng)毒性，常見癥狀有四肢麻木、感覺異常（螞蟻行走感、異物感、針灸感），伴有或不伴有疼痛痙攣，有時喉麻木，甚至急性喉痙攣；當(dāng)受到寒冷刺激時，可以被刺激或加重[26]。慢性神經(jīng)病主要表現(xiàn)為持續(xù)性手足針刺樣、麻木、疼痛和感覺共濟失調(diào)；慢性神經(jīng)毒性是奧沙利鉑的劑量限制性，與奧沙利鉑的累積劑量有關(guān)[27]。奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生機制至今尚不明確，近年來的研究進展主要集中在受體通道、抗氧化酶等方面，并且病人的基因多態(tài)性與奧沙利鉑的神經(jīng)毒性也有一定的關(guān)系。因此，除了機制的研究，奧沙利鉑神經(jīng)毒性的防治也顯得尤為重要。

本次Meta 分析結(jié)果顯示：與外周淺靜脈穿刺給藥相比，經(jīng)PICC 導(dǎo)管給藥能降低神經(jīng)毒性總體反應(yīng)發(fā)生率、Ⅰ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率、Ⅱ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率、Ⅲ級神經(jīng)毒性反應(yīng)發(fā)生率。PICC 注射后，藥物迅速稀釋，可明顯減少藥物對周圍血管和神經(jīng)的損傷，減少藥物的局部不良反應(yīng)。同時，中心靜脈具有溫涼液體的功能，避免刺激周圍神經(jīng)末梢。然而，在外周淺靜脈輸注期間，奧沙利鉑直接進入外周靜脈。另外，腫瘤病人經(jīng)常輸液，會導(dǎo)致外周靜脈內(nèi)膜損傷和血管通透性增加，從而引起更明顯的外周神經(jīng)毒性反應(yīng)。

本研究的局限性：①納入研究方法學(xué)設(shè)計不嚴謹，大部分研究的隨機方法不明確，分配隱藏不清楚，導(dǎo)致選擇性偏倚。②病人在輸注奧沙利鉑的過程中可能會運用一些預(yù)防神經(jīng)毒性反應(yīng)的藥物，如錳福地吡、單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂、文拉法辛等，對研究結(jié)果造成影響。③本次Meta 分析存在發(fā)表偏倚，可能是因為沒有發(fā)現(xiàn)灰色文獻。