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        葉酸與阿爾茲海默病相關(guān)性的Meta 分析

        2020-02-06 09:39:24李永男冒鑫娥薛慧萍吳琳鳳劉永兵
        護(hù)理研究 2020年2期
        關(guān)鍵詞:海默病阿爾茲亞組

        李永男,冒鑫娥,薛慧萍,侯 蘋,吳琳鳳,劉永兵

        (揚(yáng)州大學(xué)護(hù)理學(xué)院,江蘇 225000)

        阿爾茲海默?。ˋlzheimer′s disease,AD)是一種漸進(jìn)性、退行性神經(jīng)病變[1],典型的表現(xiàn)是記憶力減退、認(rèn)知功能下降、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等[2]。阿爾茲海默病是老年癡呆中最常見的一種類型[3?4],發(fā)病率為60%~80%[2]。目前阿爾 茲海默病 的病因尚未完全清楚[5],有研究報道葉酸水平與阿爾茲海默病之間存在一定聯(lián)系,如補(bǔ)充葉酸可以減緩阿爾茲海默病的進(jìn)展[6];但也有研究表明葉酸與阿爾茲海默病之間沒有明顯聯(lián)系[7]。為了確定兩者之間的相關(guān)性,本研究對國內(nèi)外有關(guān)葉酸與阿爾茲海默病關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析,以期為阿爾茲海默病的防治與干預(yù)提供參考。

        1 資料與方法

        1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

        1.1.1 研究類型 病例?對照研究。

        1.1.2 研究對象 病例組為明確診斷為阿爾茲海默病的病人,對照組為非阿爾茲海默病病人。

        1.1.3 研究指標(biāo) 用明確方法測定的葉酸。

        1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不能直接提取或計算出兩組病人葉酸水平的文獻(xiàn);②綜述類文獻(xiàn);③重復(fù)使用數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);④數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn);⑤納入病人合并有其他嚴(yán)重疾病的文獻(xiàn),如腦卒中、嚴(yán)重精神疾病等。

        1.2 檢索策略 檢索PubMed、EMbase、Web of Sci?ence、the Cochrane Library、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫,收集數(shù)據(jù)庫從建庫到2018年3月17 日公開發(fā)表的所有研究葉酸和阿爾茲海默病相關(guān)性的文獻(xiàn),同時追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),保證查全率。中文檢索詞:葉酸、阿爾茲海默病、癡呆。英文檢索詞:“folic acid”“folate”“dementia”“Alzheimer′s disease”“AD”。

        1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名研究人員按照制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取相關(guān)資料。如果在納入文獻(xiàn)時遇到分歧,則由第三方與2名研究人員協(xié)商討論,最終決定是否納入。最終納入的文獻(xiàn)指標(biāo)有:第一作者、發(fā)表時間、病人來源;對照組和病例組樣本量、年齡、性別、葉酸水平、葉酸來源及測定方法、阿爾茲海默病診斷方法等。

        1.4 質(zhì)量評價 采用Newcastle?Ottawa Scale(NOS)對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評價。量表共包含8 個條目,總分9 分,得分>5 分則判定為較高質(zhì)量文獻(xiàn)。由篩選文獻(xiàn)的2名研究人員各自對納入的每篇文獻(xiàn)評分,以此確保質(zhì)量評價結(jié)果的可信度[8]。其間如遇分歧,由第3 方與2名研究人員協(xié)商討論。

        1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 12.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。葉酸值是連續(xù)型變量資料,故采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standardized mean difference,SMD)作為效應(yīng)指標(biāo),各效應(yīng)指標(biāo)均得出95%置信區(qū)間(CI)。納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性使用I2和Q檢驗(yàn)判斷,如果I2<50%,P>0.05,表明納入文獻(xiàn)異質(zhì)性可以接受,應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之,表明納入的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大,應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,同時采用亞組分析和敏感性分析,找出異質(zhì)性產(chǎn)生的原因。使用漏斗圖和Egger′s 檢驗(yàn)評價是否存 在發(fā)表偏倚,Egger′s 檢驗(yàn)中P<0.05 代表存在發(fā)表偏倚,反之不存在。

        2 結(jié)果

        2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索獲得文獻(xiàn)1 441 篇,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選,最終納入文獻(xiàn)23 篇[9?31],其中中文文 獻(xiàn)15 篇[9?23],英文文獻(xiàn)8 篇[24?31]。文獻(xiàn)篩選 流程及結(jié)果見圖1。納入研究基本特征見表1、表2。

        圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

        表1 納入研究的一般資料

        表2 納入研究的葉酸情況及疾病診斷方法

        2.2 納入研究的質(zhì)量評價(見表3)

        表3 納入研究的質(zhì)量評價

        (續(xù)表)

        2.3 Meta 分析結(jié)果

        2.3.1 葉酸與阿爾茲海默病的關(guān)系 運(yùn)用Stata 12.0軟件對納入的23 篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),結(jié)果顯示:各研究間異質(zhì)性較大(I2=90.3%,P=0.000),因此,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果顯示:病例組病人葉酸水平低于對照組,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意 義[SMD=-0.73,95%CI(-1.00,-0.46),P<0.001],說明葉酸水平低可能是阿爾茲海默病發(fā)生的危險因素。見圖2。

        圖2 葉酸與阿爾茲海默病關(guān)系的森林圖

        2.3.2 亞組分析 按葉酸來源、葉酸測定方法、病人來源進(jìn)行亞組分析,結(jié)果見表4。其中病人來源亞組分析中,有4 項研究由于人群來源未提及,故未納入。

        表4 葉酸與阿爾茲海默病亞組分析結(jié)果

        2.3.3 敏感性分析 敏感性分析主要是評估Meta 分析結(jié)果的穩(wěn)定性。使用逐一剔除法剔除納入的研究,對余下研究再次進(jìn)行分析。結(jié)果顯示研究總體穩(wěn)定性較好,見圖3。

        圖3 葉酸與阿爾茲海默病的相關(guān)性敏感性分析

        2.3.4 發(fā)表偏倚 根據(jù)納入的文獻(xiàn)繪制漏斗圖,結(jié)果顯示:各點(diǎn)散落在對稱軸兩邊,有研究偏離置信區(qū)間,見圖4。進(jìn)行Egger′s 檢驗(yàn),檢驗(yàn)結(jié)果顯示:t=-1.95,P=0.065,說明納入文獻(xiàn)發(fā)生發(fā)表偏倚的可能性較小。

        3 討論

        阿爾茲海默病是一種隱匿性、進(jìn)行性、不可逆轉(zhuǎn)性腦部疾病,其發(fā)病率在65歲以上人群中最高[1]。世界阿爾茲海默病發(fā)病數(shù)據(jù)顯示:世界阿爾茲海默病發(fā)病率呈升高趨勢,預(yù)計到2050年全球阿爾茲海默病病人人數(shù)將超過1 億[32]。我國阿爾茲海默病病人每年約增加75 萬例,且隨著人口老齡化進(jìn)程不斷加快,阿爾茲海默病發(fā)病形勢將繼續(xù)加劇[33]。

        圖4 漏斗圖

        葉酸是人體必需的一種水溶性維生素,研究顯示:使用葉酸對阿爾茲海默病病人有一定的積極意義[34]。其原因可能是:①葉酸能夠減少神經(jīng)細(xì)胞損傷、預(yù)防神經(jīng)細(xì)胞死亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞增殖等[35?36],葉酸缺乏不僅會損害神經(jīng)元脫氧核糖核酸(DNA)修復(fù),還會導(dǎo)致神經(jīng)元對淀粉樣蛋白β?肽(Ab)的氧化損傷和毒性敏感[37],進(jìn)而減弱其對大腦的保護(hù)作用;②葉酸是一碳物質(zhì)代謝過程中必需的輔助因子,而一碳物質(zhì)代謝紊亂又與阿爾茲海默病之間存在一定關(guān)聯(lián);③葉酸是氨基酸代謝、嘌呤和胸苷酸合成以及DNA 甲基化的必需物質(zhì),DNA 甲基化作為一種表觀遺傳機(jī)制,對阿爾茨海默病也有一定影響[38];④葉酸是高同型半胱氨酸的重要組成原料之一,葉酸缺乏會導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥[39],當(dāng)高同型半胱氨酸血清濃度升高時,腦功能可能會受到損害,認(rèn)知功能可能受到干預(yù),同時它還可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷,增加血小板活性,促進(jìn)凝血,并增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞增殖,進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元減少,最終使得認(rèn)知功能進(jìn)行性下降直至發(fā)生癡呆和阿爾茲海默病[40]。

        本研究基于國內(nèi)外葉酸和阿爾茲海默病之間相關(guān)性的病例?對照研究進(jìn)行Meta 分析,結(jié)果顯示:病例組病人葉酸水平低于對照組,說明葉酸水平低可能是阿爾茲海默病的危險因素。按照葉酸來源、葉酸測定方法、病人來源進(jìn)行亞組分析,其中葉酸來源亞組分析結(jié)果顯示:阿爾茲海默病病人血清葉酸、血漿葉酸水平均較低。化學(xué)免疫法是葉酸測定的常用方法,在本研究中共有18 項研究使用化學(xué)免疫法,4 項研究使用酶法,1 項研究使用放射性免疫分析法,葉酸測定方法亞組分析結(jié)果顯示:使用不同方法測定的研究結(jié)果存在一定差異,提示日后需采用更精確的方法來測定葉酸含量。

        4 局限性

        ①本研究納入的是病例?對照研究,存在一定局限性,后期需進(jìn)行更多前瞻性研究來證明葉酸與阿爾茲海默病之間的因果關(guān)系。②本研究選用標(biāo)準(zhǔn)化均方差為效應(yīng)量,解釋研究結(jié)果的能力有限。③研究間異質(zhì)性較高,還需更嚴(yán)格的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)來限定納入研究,從而提高系統(tǒng)評價結(jié)果的可信度。

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