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        依那西普治療強直性脊柱炎臨床療效及對Dickkopf-1硬化素及OPG表達的影響

        2020-02-05 14:02:34吳海華陳攀峰邊鐵群高海霞
        浙江臨床醫(yī)學 2020年1期
        關(guān)鍵詞:血清水平

        吳海華 陳攀峰 邊鐵群 高海霞

        強直性脊柱炎(AS)是一種慢性炎癥性血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病[1],骨形成的同時存在骨丟失[2]。研究表明,抑制Wnt信號通路的拮抗劑Dickkopf-1(DKK-1)可逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)基因小鼠TNF-α誘導的關(guān)節(jié)炎部分骨骼的損傷,骨保護素合成增加,從而抑制細胞NF-κB受體活化因子配體(RANKL)和破骨細胞表面的NF-κB受體活化因子(RANK)結(jié)合,導致骨吸收受抑[3]。體外實驗顯示TNF-α不僅可以刺激DKK-1的表達,可抑制Wnt信號通路激活,從而抑制新骨形成,且可上調(diào)RANKL水平而抑制骨保護素表達。依那西普為腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白,其作為TNF-α拮抗劑已廣泛應用于臨床,并取得明顯療效。本文探討抗TNF-α治療AS的療效及對DKK-1、OPG、硬化素及RANKL水平影響。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料選取2014年1月至2016年3月經(jīng)改良紐約診斷標準確診的活動性AS患者60例,Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)(BASDAI)≥4。排除標準:其他炎癥性風濕性疾病、嚴重感染,結(jié)核、惡性腫瘤等;先前曾用包括依那西普在內(nèi)的TNF-α拮抗劑;4周內(nèi)使用其他DMARDS藥物;2個月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素。

        1.2 方法60例患者按隨機數(shù)據(jù)表分為2組:依那西普治療組(27例,脫落3例)給予依那西普25mg皮下注射,2次/周,療程為12周;柳氮磺吡啶治療組(28例,脫落2例)給予柳氮磺吡啶片0.25g/次,3次/d,以后每周遞增0.25g,至1.5~2.0g/d維持,對所有患者均進行系統(tǒng)的非甾體類抗炎藥治療。本項目經(jīng)本院倫理委員會批準,所有患者均簽署知情同意書。

        1.3 臨床資料收集分別采集治療前后血清樣本和臨床資料。包括性別、年齡、病程及BASDAI評分等臨床指標;ESR、CRP等實驗室指標。

        1.4 檢測方法血清標本采集后室溫靜置30min后3000r/min離心,10min后取上清液并保存于-70℃冰箱中待檢測。采用ELISA法檢測血清DKK-1、OPG、RANKL、硬化素水平,DKK-1及OPG試劑盒購于abcam公司,RANKL試劑盒購于ENZO公司,硬化素試劑盒購于thermofisher公司。按照試劑盒提供的操作流程和步驟完成。所有測定均重復2次,批內(nèi)和批間變異系數(shù)<5%。

        1.5 統(tǒng)計學分析采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布計量資料用(±s)表示,兩組間比較用獨立樣本t檢驗,組內(nèi)比較用配對t檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗;相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié)果

        2.1 一般資料60例患者中依那西普組(27例,脫落3例),男23例,女4例;柳氮磺吡啶組(28例,脫落2例)男25例,女3例,兩組性別、病程比較差異無統(tǒng)計學意義,具有可比性(P>0.05),兩組年齡比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但P值為0.044,接近0.05,且兩組年齡平均值相差2,考慮該差異對疾病的活動性及骨質(zhì)重塑影響較小,因此在本實驗中仍認為兩組基本具有可比性。見表1。

        表1 兩組基線特點比較

        2.2 兩組各指標比較見表2。

        表2 兩組BASDAI評分等指標比較(±s)

        表2 兩組BASDAI評分等指標比較(±s)

        注:與治療前比較,*P<0.05;與柳氮磺吡啶組治療后比較#P<0.05

        項目 依那西普組(n=24) 柳氮磺吡啶組(n=24)治療前 治療后 治療前 治療后BASDAI評分 5.94±1.06 2.33±0.93*# 5.95±0.94 4.98±0.94*CRP(mg/l) 50.41±20.36 17.44±7.75*# 50.96±18.47 39.50±16.48*ESR(mm/h) 65.11±29.33 27.00±18.11*# 61.54±25.64 39.14±20.74*DKK-1(pg/ml) 193.53±22.46 170.89±22.36# 185.09±19.17 185.32±20.55 OPG(pg/ml) 107.71±17.39 138.38±15.36*# 100.36±16.58 100.36±16.71 RANKL(pg/ml) 94.54±12.99 73.49±11.88*# 90.00±14.63 89.95±12.47硬化素(pg/ml) 0.65±0.11 0.64±0.11 0.64±0.11 0.64±0.10

        2.3 相關(guān)性分析DKK-1水平與RANKL及硬化素明顯相關(guān)(P<0.05),與OPG無明顯相關(guān),DKK-1與BASDAI、ESR及CRP等臨床指標及炎性指標等均不相關(guān),差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

        3 討論

        強直性脊柱炎(AS)是致殘和喪失勞動力的重要原因,治療以消除炎癥,控制和緩解臨床癥狀,避免骨質(zhì)破壞、關(guān)節(jié)新骨形成為主要目的[7]。非甾體類消炎藥、柳氮磺吡啶等是治療AS的傳統(tǒng)藥物,但部分患者對藥物不敏感。TNF-α表達上調(diào)與AS發(fā)病有關(guān),近年來,靶向抑制TNF-α藥物治療AS被證實安全有效。而AS患者使用TNF-α拮抗劑后血清中DKK-1、硬化素等水平變化的報道并不一致[8-9]。

        ESR、CRP為急性時相蛋白,反映機體炎癥水平,與AS病情波動有關(guān),其水平降低提示AS活動性降低,關(guān)節(jié)炎癥有所改善。與對照組比較,依那西普降低炎癥療效更佳。DKK-1是生理病理條件下骨質(zhì)重塑的重要調(diào)節(jié)因子,在骨量減少表達增高,在骨質(zhì)增加時表達較低,TNF-α是DKK-1的誘導因子之一,理論上使用TNF-α拮抗劑后DKK-1水平下調(diào),從而使骨吸收轉(zhuǎn)化為骨形成。但本資料中DKK-1水平在接受抗TNF-α或柳氮磺吡啶治療后未發(fā)生明顯變化,且相關(guān)分析中,DKK-1與BASDAI、ESR、CRP等均不相關(guān),提示在AS新骨形成的過程中,炎癥可能并不是誘導新骨形成的始發(fā)因素,這與數(shù)項臨床研究結(jié)果提示的短期抗TNF-α治療后AS結(jié)構(gòu)重構(gòu)無明顯抑制相符[10]。支持AS中存在炎癥活動與新骨形成存在分離的假說,即炎性反應不能完全介導AS骨贅形成。假定DKK-1并非一個疾病活動度指標,因臨床緩解的患者血清中DKK-1水平與疾病活動的AS患者中的血清DKK-1水平相似[11]。硬化素是Wnt信號通路的另一個抑制劑,具有負向調(diào)節(jié)成骨細胞功能并抑制骨形成的作用[12]。在動物脊柱炎模型中硬化素的表達減少[13],研究顯示與健康對照組及其他炎癥性關(guān)節(jié)炎相比,AS局部及血清硬化素表達水平均較低[14-15]。低水平的硬化素與韌帶骨贅形成相關(guān)。本資料結(jié)果顯示,兩組治療前后硬化素水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),硬化素與DKK-1明顯相關(guān)性,而抗TNF-α治療及藥物柳氮磺吡啶對Wnt信號通路兩個抑制劑均無明顯作用,可進一步支持AS中存在炎癥活動與新骨形成存在分離的假說。骨保護素(OPG)是RANK/RANKL/骨保護素系統(tǒng)中的關(guān)鍵分子,可被Wnt信號所調(diào)節(jié)。既往研究發(fā)現(xiàn)炎癥介質(zhì)如TNF-α等可調(diào)節(jié)OPG、RANKL的表達,從而導致破骨細胞生成過度而導致骨吸收增加[16]。本資料中,依那西普組治療后上調(diào)血清OPG,下調(diào)RANKL水平,提示TNF-α抑制劑可通過RANK/RANKL/骨保護素通路改善AS骨質(zhì)破壞。

        本資料結(jié)果顯示,與柳氮磺吡啶組比較,依那西普治療AS可顯著降低ESR、CRP、RANKL水平,改善患者癥狀,較好控制炎癥,上調(diào)OPG表達,改善骨質(zhì)破壞。但其對Wnt抑制劑DKK-1及硬化素水平無明顯影響。

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