張漪婷 葉丁 毛盈穎 竇曉兵* 王苗娟

白蛋白（ALB）和球蛋白（GLB）是人類血漿蛋白中的兩種主要成分。白蛋白通常被用來評估機體的營養(yǎng)狀態(tài)和疾病的嚴(yán)重程度。低白蛋白血癥標(biāo)志著機體低營養(yǎng)狀態(tài)以及慢性炎癥的發(fā)生［1］。球蛋白調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。其含量增多代表慢性炎性反應(yīng)的發(fā)生，是各種促炎細(xì)胞因子的累積暴露所造成的。ALB的降低和GLB的升高，即白球蛋白比值（ALBtoGLBRatio，AGR）倒置，反映慢性炎癥的存在［2］。研究表明甲狀腺結(jié)節(jié)（thyroidnodule，TN）的形成與多種促炎因子的增加形成慢性炎癥反應(yīng)密切相關(guān)［3］。目前，TN患病率在人群體檢結(jié)果中的所占比例逐漸增加。本文收集整理并分析體格檢查中心共964例健康體檢者的相關(guān)信息資料，探討AGR與TN的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1臨床資料本研究于2018年9月至10月浙江省中醫(yī)院體檢中心進行。共招募964例參與者，其中男500例，女464例，男女比為1.08∶1。納入標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)?shù)鼐幼?5年的成年人，3個月內(nèi)未服用含碘藥物，有明確TN診斷結(jié)果。排除肝腎功能障礙、心力衰竭、孕婦、哺乳期婦女和患有其他內(nèi)分泌疾病或者自身免疫性疾病。采用病例對照研究方法分為2組，病例組379例，平均年齡（49.54±12.97）歲；對照組585例，平均年齡（34.99±9.40）歲，兩者之比為1∶1.5。本項目經(jīng)浙江省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有參與者均知情同意并簽署同意書。這兩組年齡和性別等均可比（P>0.05）。

1.2 方法采用綜合問卷的方式獲取基本信息。采集受試者的外周靜脈血樣本，Modular（P800）分析儀測定血液生化參數(shù)。由專業(yè)人員使用7.5MHz換能器（麥迪遜便攜式BSA-600）行甲狀腺超聲檢查。結(jié)節(jié)的定義包括任何與甲狀腺實質(zhì)回聲不同的區(qū)域。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計量資料以（±s）表示，組間比較用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗。相關(guān)性分析采用Pearsor相關(guān)分析，用多元二項logistic回歸分析TN與各生化指標(biāo)的相關(guān)性，使用單變量和多變量logistic回歸方程計算優(yōu)勢比（ORs），方程中納入的不同變量與TN的相關(guān)性用95%置信區(qū)間（CIs）進行評估。將混雜因素納入函數(shù)方程以避免其造成的影響。全部統(tǒng)計檢驗均為雙尾檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料分析964例參與者，平均年齡（37.56±11.40）歲，檢出TN者379例，TN患病率為39.3%（379/964）。根據(jù)超聲甲狀腺結(jié)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)診斷，共205例女性和174例男性為TN（+）。然而，在TN（-）組中，有269例女性和326例男性。女性TN患病率44.2%（205/464），男性TN患病率34.8%（174/500），女性患病率比男性患病率高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。按性別分組比較，在女性人群中，年齡、AGR、總膽固醇（TC）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、血糖、堿性磷酸酶等在有無TN組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而高密度脂蛋白膽固醇（HDL）、尿酸、肌酐等在有無TN組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。且TN（+）組平均年齡（P<0.001）、TC（P<0.001）、TG（P<0.001）、LDL-C（P<0.001）、血糖（P<0.05）、尿酸、堿性磷酸酶（P<0.001）均大于TN（-）組。而AGR（P<0.001），HDL-C、肌酐在TN（+）組均降低。在男性人群中，年齡，AGR、血糖在有無TN組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而TC、TG、LDL、堿性磷酸酶等在有無TN組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。且TN（+）組平均年齡（P<0.001）、TC、TG、血糖（P<0.05）、尿酸、堿性磷酸酶均大于TN（-）組。而AGR（P<0.001），HDL、肌酐在TN（+）均降低（見表1）。

表1 按性別分層在有無TN組的各實驗室指標(biāo)比較（±s）

表1 按性別分層在有無TN組的各實驗室指標(biāo)比較（±s）

注：與TN（-）比較，*P<0.05，#P<0.01

項目男（n=500） 女（n=464）TN（-）（n=326）TN（+）（n=174）TN（-）（n=259）TN（+）（n=205）年齡（歲） 35.01±9.04 43.06±12.67# 34.95±9.86 40.25±13.14#AGR 2.24±0.21 1.89±0.18# 1.92±0.25 1.88±0.23#TC（mmol/L） 4.57±0.90 4.69±0.90 4.31±0.75 4.63±0.86#TG（mmol/L） 1.63±1.17 1.75±1.04 0.94±0.46 1.22±0.79#LDL-C（mmol/L） 2.71±3.03 2.56±0.76 2.23±0.66 2.53±1.07#HDL-C（mmol/L） 1.34±2.18 1.20±0.28 2.10±0.37 1.43±0.31血糖（mmol/L） 5.18±1.22 5.46±1.76* 4.97±1.13 5.05±0.97*尿酸（μmol/L） 363.56±73.91 371.43±76.43 259.93±58.62 267.47±58.30肌酐（μmol/L） 72.26±9.23 70.90±10.32 50.70±7.77 50.54±7.31堿性磷酸酶（U/L） 63.72±21.16 64.90±22.11 50.90±20.25 55.93±22.25#

2.2 生化指標(biāo)分析TN（+）AGR水平略低于TN（-）組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；兩組TG、TC水平比較，TN（+）組均高于TN（-）組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。兩組尿酸、血糖、LDL比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）（見表2）。

表2 兩組生化指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組生化指標(biāo)比較（±s）

組別 AGR（μmol/L）尿酸（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）血糖（mmol/L）TC（mmol/L）LDL（mmol/L）病例組(n=379) 1.89±0.21 315.32±84.861.46±0.95 5.24±1.40 4.66±0.88 2.55±0.93對照組(n=585) 2.10±0.28 317.52±84.911.32±0.99 5.09±1.19 4.45±0.84 2.51±2.34 t值 13.64 0.34 -2.14 -1.82 -3.64 -0.97 P值 0.000 0.734 0.033 0.070 0.000 0.335

2.3Pearson相關(guān)性分析TN與AGR呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)（r=-0.383，P=0.000），與TG（r=0.069，P=0.033）、TC（r=0.116，P=0.000）成正相關(guān)。見表3。

表3 甲狀腺結(jié)節(jié)與各指標(biāo)相關(guān)性分析

2.4 Logistic回歸分析是否發(fā)生甲狀腺結(jié)節(jié)（否=1，是=2），這為因變量，以性別（男=1，女=2）、AGR、TC、TG等參數(shù)為獨立變量行多元二項邏輯回歸分析，結(jié)果顯示：TN與AGR（P<0.001）、年齡（P<0.001）相關(guān)，而與其他指標(biāo)無相關(guān)性（P>0.05）。見表4。

表4 多元二項logistic回歸對甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)指標(biāo)分析

3 討論

本資料結(jié)果表明，TN患病率達39.3%，女性TN檢出率高于男性。以往研究報道TN標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為33.70%（男性31.82%，女性35.35%）［4］。本資料中TN患病率比其他研究報道高，這可能與人群的樣本量，地區(qū)以及環(huán)境、飲食習(xí)慣不同有關(guān)。近年來，關(guān)于TN的危險因素的研究文獻較多，但女性TN發(fā)病率高于男性的原因尚不完全清楚。較多研究對這一問題的觀點不同，其中性激素是解釋這種性別差異的重要危險因素［5］。無論是男性還是女性，TN（+）組AGR值均低于TN（-）組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。Pearson相關(guān)分析得出，TN與AGR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.383，P=0.000），多元二項logistic回歸分析顯示，在校正性別和年齡因素后，AGR是TN的獨立影響因素（P<0.001），其余參數(shù)與TN的相關(guān)分析結(jié)果與以往文章報道相一致。作為急性損傷炎癥反應(yīng)的一部分，白蛋白濃度隨著其他急性期蛋白（如C反應(yīng)蛋白）濃度的升高而下降［6］。根據(jù)先前的研究，低白蛋白血癥與系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)歸因于較多促炎細(xì)胞因子和生長因子（如IL-1β，IL-6和TNF）上調(diào)，這些生長因子又會調(diào)節(jié)癌癥患者的肝細(xì)胞對ALB的合成［7］。Osman等［8］發(fā)現(xiàn)，TNF受體超級家族中常見的13B（TNFRSF13B）廣泛變異與增強非白蛋白和免疫球蛋白水平的血清基因間存在較強的相關(guān)性。有研究報道，近年來AGR作為結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌等多種癌癥的危險因素，并被用作一個預(yù)后指標(biāo)［9］。較多惡性腫瘤（如乳腺癌、腎癌等），可以通過ALB和GLB進行預(yù)測［2，10］。AGR研究已經(jīng)在臨床實踐應(yīng)用中受到越來越多的關(guān)注和重視。AGR作為環(huán)節(jié)中的始動因子參與自身免疫和炎癥反應(yīng)，同時自身氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致AGR降低，具體機制不明。甲狀腺結(jié)節(jié)代表具有不同分子特征的異質(zhì)性腫瘤。甲狀腺良性結(jié)節(jié)對應(yīng)于多發(fā)性或單克隆腫瘤［11］。因此，TN可能作為一種異質(zhì)性腫瘤釋放出炎癥因子（如IL-6，TNF-α等），使肝細(xì)胞對ALB合成減少，使血中ALB水平下降，從而引起AGR倒置。另一方面，TN的形成與免疫及慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。甲狀腺反復(fù)增生，甲狀腺濾泡結(jié)構(gòu)被破壞，引起T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的廣泛浸潤，并表達Fas-L。同時T細(xì)胞釋放出細(xì)胞因子（INF-γ、IL-2、TNF-α等），這些細(xì)胞因子刺激甲狀腺細(xì)胞表面的Fas表達。Fas和Fas-L結(jié)合導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞凋亡。因此免疫及炎癥因子可能影響A/G值與TN的關(guān)系。綜上，甲狀腺結(jié)節(jié)引起炎癥因子的局部聚積，引起機體炎癥及免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血清AGR降低，并進一步加重甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展。以往研究表明，肥胖是TN的獨立危險因素，此外，高血壓，空腹血糖，糖尿病前期及糖尿病也往往伴隨更高的TN患病率風(fēng)險［12］。糖代謝受損也被認(rèn)為是甲狀腺體積（TV）增加和TN流行的一個危險因素［13］。所有這些危險因素均是代謝綜合征不可分割的一部分。此外，胰島素耐抵抗是代謝綜合征的主要發(fā)病機制［14］，這被解釋為甲狀腺細(xì)胞增殖的原因。另外，甲狀腺結(jié)節(jié)化和較大體積的甲狀腺在代謝綜合征的患者中也有報道［15］。因此本研究為排除代謝綜合征對TN以及AGR的干擾，故將該類患者排除在外。

本研究存在一些局限性。首先，血清樣本只檢測了一次，可能存在差異，這可能影響結(jié)果。且一些特定的炎癥標(biāo)志物如CRP和細(xì)胞因子在甲狀腺結(jié)節(jié)患者的診療中未進行常規(guī)檢測，無法分析和比較其相關(guān)性及預(yù)后價值。其次，本資料未分析TN的數(shù)量和結(jié)節(jié)的體積。本研究代表性有限，樣本量不足。因此，為評估AGR的預(yù)測價值，需要對甲狀腺結(jié)節(jié)進行廣泛的多方位研究。

鑒于TN的高發(fā)病率和高風(fēng)險性，探討TN的危險因素及預(yù)測因素十分必要。低AGR值可能是甲狀腺檢測的一個重要指標(biāo)。在臨床工作中，如AGR水平大幅度降低，應(yīng)重視TN檢查。