任玉蘭，林 潔，3，常 彬，王華英

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

3.福建省腫瘤醫(yī)院婦外科，福建 福州 350014

原發(fā)女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤（primary female genital system lymphoma，PFGSL）罕見(jiàn)，占女性生殖道惡性腫瘤不足0.5%，占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma）1.5%左右［1］。目前關(guān)于PFGSL的報(bào)道較少，多為個(gè)案報(bào)道或小樣本回顧性分析，對(duì)其臨床診斷、治療及預(yù)后也缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。PFGSL患者大多以陰道流血、腹痛等癥狀首次就診于婦科。由于多數(shù)婦科醫(yī)師對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，極易造成誤診。本文對(duì)2008年1月—2019年12月間復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的57例PFGSL進(jìn)行回顧性分析，探討其臨床特征、診治及預(yù)后。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集2008年1月—2019年12月經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科確診的57例PFGSL患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病例均經(jīng)活檢或手術(shù)證實(shí)；② 淋巴瘤分類(lèi)符合2008年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）造血和淋巴組織腫瘤分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)［2］；③患者均經(jīng)胸、腹、盆腔部CT、MRI或PET/CT及骨髓活檢等檢查以排除其他部位淋巴瘤及血常規(guī)，肝腎功能等檢查；④ 6個(gè)月內(nèi)無(wú)其他臟器淋巴瘤。

目前PFGSL診斷標(biāo)準(zhǔn)存在爭(zhēng)議，Kosari等［3］將PFGSL定義為初診時(shí)病灶僅局限在女性生殖道。但回顧外文文獻(xiàn)，多數(shù)作者把PFGSL定義為主要病灶在女性生殖道［4-6］。本研究組認(rèn)為主要病灶位于女性生殖器官，直接蔓延或侵犯鄰近組織或區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移屬于原發(fā)女性生殖道淋巴瘤范疇。若存在其他臟器或區(qū)域外淋巴結(jié)病灶，則不符合入組標(biāo)準(zhǔn)，總共入選57例。

1.2 治療方式

按照治療方式的不同分為單一治療組（33例）和綜合治療組（24例）?；熞訡HOP方案（環(huán)磷酰胺+蒽環(huán)類(lèi)藥物+長(zhǎng)春新堿+潑尼松）為主，2～8個(gè)周期，其中10例聯(lián)合利妥昔單抗（R-CHOP方案）。放療劑量30～45 Gy。手術(shù)術(shù)式包括“根治術(shù)”、“分期手術(shù)”、“全子宮+雙附件切除術(shù)”、“盆腔腫塊切除術(shù)”等。所有患者治療前均簽署知情同意書(shū)。

1.3 療效評(píng)價(jià)

非手術(shù)患者按照國(guó)際工作組標(biāo)準(zhǔn)［7］評(píng)價(jià)療效，療效包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial release，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。手術(shù)患者以無(wú)病生存期（diseasefree survival，DFS）為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 隨訪(fǎng)

隨訪(fǎng)方式包括門(mén)診復(fù)查、電話(huà)或者信件隨訪(fǎng)，所有患者隨訪(fǎng)至2020年10月30日，中位隨訪(fǎng)37.5個(gè)月（2.0～85.0個(gè)月）。隨訪(fǎng)主要指標(biāo)包括患者生存狀況、復(fù)發(fā)情況、死亡日期和死亡原因。確診至復(fù)發(fā)時(shí)間為DFS（因患者治療方式不統(tǒng)一，規(guī)定確診時(shí)間為起點(diǎn)）；確診至死亡時(shí)間或隨訪(fǎng)終點(diǎn)為總生存期（overall survival，OS）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件包，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PFGSL檢出情況

2008年1月—2019年12月期間共收治57例PFGSL患者，分別占同期復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的女性生殖道惡性腫瘤和淋巴瘤的0.17%和0.34%。

2.2 臨床特征

57例患者中位年齡51歲（18～82歲）。按國(guó)際預(yù)后指數(shù)評(píng)分（International Prognostic Index，IPI），低危組（0～1分）占63.2%（36/57），中危組（2～3分）占36.8%（21/57）。按淋巴瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，ⅠE期占63.2%（36/43），ⅡE期占33.3%（19/34），ⅢE期占3.5%（2/34）。病灶位于宮頸占70.0%（40/57）、卵巢占22.8%（13/57）、子宮占5.3%（3/57）、陰道占1.8%（1/57）。臨床表現(xiàn)有陰道不規(guī)則流血（34.9%，17/57）、絕經(jīng)后陰道出血（25.6%，12/57）、接觸性陰道出血（14.0%，6/57）、經(jīng)期延長(zhǎng)（7.0%，1/57）、腹痛（7.0%，6/57）、腹脹（7.0%，4/57）、陰道排液（4.7%，2/57）、體檢發(fā)現(xiàn)（7.0%，3/57）、腹部包塊（2.3%，3/57）、排尿困難（2.3%，2/57）、白帶增多（2.3%，1/57，表1）。

2.3 病理學(xué)特征

最常見(jiàn)的病理學(xué)類(lèi)型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（73.7%，42/57）。其他類(lèi)型有伯基特淋巴瘤（3.5%，2/57）、免疫母細(xì)胞性大B細(xì)胞淋巴瘤（3.5%，2/57）、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（3.5%，2/57）、前體B-淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤（3.5%，2/57）、黏膜相關(guān)性淋巴瘤（5.3%，3/57）、漿母細(xì)胞淋巴瘤（1.8%，1/57）、濾泡性淋巴瘤（1.8%，1/57）、前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤（1.8%，1/57）和小B細(xì)胞淋巴瘤（1.8%，1/57，圖1）。

2.4 治療方式與療效

單一治療組共有33例（手術(shù)12例，化療21例）。綜合治療組24例，其中手術(shù)+化療12例，放療+化療10例，手術(shù)+放化療2例。57例患者中復(fù)發(fā)14例，復(fù)發(fā)率為24.6%（14/57），12例位于單一治療組，2例位于綜合治療組。復(fù)發(fā)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)者4例，眼1例，局部復(fù)發(fā)者4例，全身多處轉(zhuǎn)移者5例。3例經(jīng)挽救化療后達(dá)CR。11例死亡（1例死于骨髓干細(xì)胞移植，2例死于嗜血細(xì)胞綜合征，8例死于PD）。本研究中，疾病分期構(gòu)成在兩組中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)過(guò)少及分期晚的患者傾向于綜合治療有關(guān)。以是否復(fù)發(fā)為陽(yáng)性指標(biāo)，采用Fisher檢測(cè)法對(duì)同一期別的PFGSL以不同治療方式進(jìn)行亞組分析，均表明綜合治療組療效優(yōu)于單一治療組。

表1 57例原發(fā)女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤患者臨床特征Tab.1 The clinical characteristics of 57 PFGSL patients

圖1 典型PFGSL（宮頸）H-E染色 (×200)Fig.1 Typical PFGSL (cervical) H-E staining (×200)

2.5 生存情況

57例患者3年OS率為82%，5年OS率為78%；3年DFS率為77%，5年DFS率為71%。其中，單一治療組3年OS率為72%，5年OS率為64%；3年DFS率為67%，5年DFS率為57%。綜合治療組3年和5年OS率為95%；3年和5年DFS率為91%（圖2）。采用Kaplan-Meier和COX回歸對(duì)57例患者的OS率DFS率進(jìn)行單因素和多因素分析。單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、IPI評(píng)分和治療方式（單一/綜合治療）與患者的DFS相關(guān)；IPI評(píng)分和治療方式與患者OS相關(guān)。多因素分析發(fā)現(xiàn)，僅治療方式（單一/綜合治療）與患者的DFS和OS相關(guān)（表2和圖3）。

表2 各相關(guān)變量與患者生存的單因素及多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analyses of related variables and patient survival

圖3 不同治療方式分組的OS曲線(xiàn)及DFS曲線(xiàn)Fig.2 The OS and DFS curves of different treatment groups

3 討 論

PFGSL發(fā)病率極低，占結(jié)外淋巴瘤的0.2%～1.1%［8-9］。且臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，初診較難判斷，極易造成誤診［3］。

本研究組對(duì)57例PFGSL患者臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，子宮或?qū)m頸淋巴瘤多表現(xiàn)為陰道出血，卵巢淋巴瘤多表現(xiàn)為腹痛、腹部包塊，這與Frey等［4］報(bào)道的相一致。本研究中，出現(xiàn)B癥狀（發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕）的患者僅占3.5%（2/57），這與Dursun等［1］報(bào)道的PFGSL患者B癥狀較少相一致。Nasioudis等［8］報(bào)道了697例原發(fā)性PFGSL，發(fā)現(xiàn)主要病理學(xué)類(lèi)型為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，本研究結(jié)果與既往報(bào)道相符［10］。Kosari等［3］和Au等［5］發(fā)現(xiàn)PFGSL好發(fā)部位為宮頸與卵巢，而陰道及宮體受累較少見(jiàn)。Nasioudis等［8］亦報(bào)道卵巢是PFGSL最常見(jiàn)的部位，其次是宮頸。本研究中好發(fā)部位也主要位于宮頸和卵巢，子宮和陰道僅分別占5.3%和1.8%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。值得注意的是，區(qū)分卵巢的繼發(fā)性和原發(fā)性淋巴瘤是一個(gè)頗具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題，尤其是在有淋巴結(jié)和結(jié)外疾病的情況下。且很多卵巢淋巴瘤發(fā)現(xiàn)時(shí)多為晚期，位于胃腸道、肺等部位的結(jié)外淋巴瘤進(jìn)展時(shí)，常累及卵巢［1］，因而晚期原發(fā)卵巢淋巴瘤較難與繼發(fā)卵巢淋巴瘤相鑒別。本研究中去除了主要病灶在淋巴結(jié)和其他臟器的病例，所有病例的主要病灶均在婦科臟器。本研究中單純治療組ⅡE期患者占21.2%，而綜合治療組ⅡE和ⅢE期患者占58.3%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這可能與病程相對(duì)較晚的患者傾向綜合治療有關(guān)。

對(duì)于PFGSL治療尚形成共識(shí)，部分學(xué)者認(rèn)為PFGSL需綜合治療，如放療+手術(shù)/化療、化療+手術(shù)/放療、手術(shù)+化療等［5-6，11］。也有部分學(xué)者認(rèn)為PFGSL僅需單一治療（放療、化療或手術(shù)），若未達(dá)CR才需補(bǔ)充治療［12］。那么，對(duì)于Ⅰ、Ⅱ期PFGSL患者，綜合治療或單一治療哪種效果好？本研究中，分期為Ⅱ期的患者更趨向于綜合治療。單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、IPI評(píng)分及治療方式與患者的DFS相關(guān)，IPI評(píng)分及治療方式與患者的OS相關(guān)；而多因素分析發(fā)現(xiàn)，僅治療方式與患者的OS及DFS相關(guān)。綜合治療組OS、DFS明顯優(yōu)于單一治療組。單一治療組復(fù)發(fā)12例，復(fù)發(fā)率為36.4%。而綜合治療組僅復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率僅為8.3%。多數(shù)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)單一治療的患者較易復(fù)發(fā)［11，13-14］。Stroh等［13］研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ或Ⅱ期PFGSL單純化療者復(fù)發(fā)率為15%～30%，本研究中，單純化療者復(fù)發(fā)率為38.0%（8/21）。單純放療的Ⅰ、Ⅱ期患者也容易發(fā)生廣泛播散。?ivaljevi?等［11］和Chan等［14］也分別報(bào)道了單純手術(shù)復(fù)發(fā)的病例。本研究中，1例單純手術(shù)患者40個(gè)月后出現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移，挽救化療無(wú)效死亡，而通過(guò)綜合治療的PFGSL患者復(fù)發(fā)率低，較易達(dá)到長(zhǎng)期存活。Au等［5］研究證實(shí)綜合放化療能提高Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期女性生殖道淋巴瘤DSF率，甚至是OS率。本研究中，綜合治療組患者僅2例復(fù)發(fā)，這可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：①PFGSL對(duì)放化療敏感；② 多為早期PFGSL（Ⅰ～Ⅱ期），病灶局限，預(yù)后較好［12］。③淋巴瘤是全身系統(tǒng)性疾病，綜合治療組患者均采用化療，可消滅微轉(zhuǎn)移灶。本研究中，可能由于病例數(shù)較少及治療選擇的偏移，分期構(gòu)成在兩組之間有差異。經(jīng)過(guò)亞組分析，同一期別的患者，綜合治療效果也較好。本研究觀(guān)察到ⅡE期PFGSL患者經(jīng)綜合治療預(yù)后較Ⅰ期單純治療者好。因此，我們認(rèn)為綜合治療更有優(yōu)勢(shì)。

較多學(xué)者治療PFGSL時(shí)采用手術(shù)聯(lián)合其他方案的治療模式［16-18］，但關(guān)于術(shù)式無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。就宮頸淋巴瘤而言，有報(bào)道［16］通過(guò)手術(shù)+化療模式成功治療了1例宮頸淋巴瘤患者，該術(shù)式為全子宮+雙附件+盆腔患者淋巴結(jié)清掃術(shù)。而Gabriele等［17］也報(bào)道了1例類(lèi)似病例，但術(shù)式為全子宮+雙附件切除術(shù)，兩患者均有較好的預(yù)后。Ahmad等［18］回顧性分析了33年間36例PFGSL診治情況，其中77.8%的患者采用了手術(shù)治療，該作者認(rèn)為PFGSL要避免“激進(jìn)”的手術(shù)方式。本研究中，手術(shù)患者共有26例，其中宮頸淋巴瘤有11例（單純手術(shù)7例，聯(lián)合化療4例），單純手術(shù)中，5例行宮頸癌根治術(shù)，2例行全子宮+雙附件切除術(shù)，其中1例死亡為宮頸癌根治術(shù)者；聯(lián)合化療者1例行宮頸癌根治術(shù)，3例行全子宮雙附件切除術(shù)，4例患者均存活。手術(shù)+化療模式治療的8例卵巢淋巴瘤患者中，2例行分期手術(shù)，2例行全子宮+雙附件切除術(shù)，4例行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，其中7例患者存活，1例死亡患者接受了腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。手術(shù)+化療模式治療的3例子宮淋巴瘤患者的術(shù)式均為全子宮+雙附件切除術(shù)，3例患者均存活。從26例患者術(shù)式分析基本可以看出根治性及擴(kuò)大性手術(shù)未必有優(yōu)勢(shì)。本研究組認(rèn)為，PFGSL不適合按相應(yīng)部位女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的術(shù)式處理，手術(shù)應(yīng)該以切除腫瘤為目的，簡(jiǎn)化手術(shù)方式，但有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

本研究入組57例PFGSL患者，雖較其他同類(lèi)研究樣本量多，但總體入組病例還是較少，并且淋巴瘤的病理學(xué)類(lèi)型繁多，易造成統(tǒng)計(jì)效能不夠，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量且對(duì)綜合治療組治療方法進(jìn)行分層分析，從而找到PFGSL最佳的治療方式。

原發(fā)女性生殖系統(tǒng)淋巴瘤發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，極易造成誤診，應(yīng)納入其他常見(jiàn)婦科腫瘤的鑒別診斷。雖然早期診斷很困難，但制定適當(dāng)?shù)膫€(gè)體化治療計(jì)劃是關(guān)鍵。由于多數(shù)患者首次就診婦科，婦科醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)，并參考化療及放療科醫(yī)師的意見(jiàn)進(jìn)行診治。