任俊玲，陳 斌，唐曉磊

1.皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院普外科，安徽 蕪湖 241000；

2.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院甲乳外科，安徽 蕪湖 241000；

3.皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室，安徽蕪湖 241000

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1%［1］，而甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）是甲狀腺癌最常見的病理學(xué)類型［2］。Paes等［3］發(fā)現(xiàn)，患者較高的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）與腫瘤侵襲性弱及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，但相反地Trésallet等［4］認(rèn)為BMI是PTC術(shù)后局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，本研究擬通過回顧性分析252例PTC患者BMI與臨床病理學(xué)特征及預(yù)后不良事件的關(guān)系，探索高BMI對甲狀腺乳頭狀癌惡性生物學(xué)行為的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年11月—2019年12月在皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院進(jìn)行初次手術(shù)治療的PTC患者（術(shù)后均經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)）的臨床病理學(xué)及預(yù)后資料。該回顧性研究得到了皖南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。所有參與者均簽署術(shù)前知情同意書，同意將其臨床記錄用于研究。該研究排除標(biāo)準(zhǔn)：①在PTC之前已患有其他惡性腫瘤；② 再次手術(shù)；③非PTC（髓樣、濾泡性或間變性）或混合型PTC；④ 甲狀腺功能障礙（甲狀腺功能亢進(jìn)，甲狀腺功能減退或亞臨床甲狀腺功能低下）導(dǎo)致體質(zhì)量異常；⑤ 缺乏完整的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)或臨床數(shù)據(jù)。

本研究最終納入PTC患者252例，均無已知PTC發(fā)病的危險(xiǎn)因素，例如電離輻射、PTC家族史或過量或碘攝入不足等。在第一次臨床訪問期間，BMI的計(jì)算方式為體質(zhì)量（千克）除以身高（米）的平方。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）推薦的中國人的肥胖分類標(biāo)準(zhǔn)：BMI≤18.5 kg/m2為體質(zhì)量過低（偏瘦），18.5 kg/m2＜BMI≤24.0 kg/m2為體質(zhì)量正常（正常），24.0 kg/m2＜BMI≤28 kg/m2為超體質(zhì)量（超重），BMI＞28 kg/m2為肥胖（肥胖）［5］。最終，本研究根據(jù)BMI將所有患者分為體質(zhì)量正常及偏瘦組127例，超重組89例，肥胖組36例。

1.2 研究方法

回顧分析患者入院時(shí)的性別、年齡等臨床資料。在術(shù)前1周內(nèi)測量血清促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、總膽固醇和空腹血糖水平。至少由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理學(xué)醫(yī)師對同一病理學(xué)組織切片進(jìn)行診斷。單個(gè)腺葉中有2個(gè)或更多PTC病變被定義為多灶性。腫瘤術(shù)后TNM分期基于美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版。

術(shù)后常規(guī)采用TSH抑制療法（血清TSH水平＜1.0 mIU/L），根據(jù)2015版美國甲狀腺協(xié)會分化型甲狀腺癌診治指南對部分全甲狀腺切除的患者給予131I治療。術(shù)后每6個(gè)月體檢，包括頸部超聲檢查，以及甲狀腺功能、血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）與Tg抗體檢查，持續(xù)2年后每年1次復(fù)查。當(dāng)Tg和（或）Tg抗體顯著升高時(shí)采取進(jìn)一步的影像學(xué)檢查或組織病理學(xué)檢查確認(rèn)是否局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。局部復(fù)發(fā)被定義為經(jīng)抽吸活檢或再次手術(shù)在細(xì)胞學(xué)上證實(shí)在甲狀腺床、周圍組織或頸部淋巴結(jié)中有新發(fā)腫瘤。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用方差分析對組間數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)對分類數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)對連續(xù)變量進(jìn)行分析，采用邏輯回歸模型對BMI與PTC臨床病理學(xué)因素之間的關(guān)系進(jìn)行分析。采用Cox回歸模型進(jìn)行變量分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理學(xué)特征

252例PTC患者主要的臨床病理學(xué)特征見表1。該研究納入78例男性（31.0%）和174例女性（69.0%）患者，平均年齡（46±12）歲（19～80歲）。中位BMI為23.88 kg/m2（10.94～38.46 kg/m2），超重及肥胖患者分別為89例（35.3%）和36例（14.3%）。術(shù)后腫瘤大小為（1.24±0.92）cm，病理學(xué)檢查結(jié)果顯示84例（33.3%）為多灶性PTC，48例（19.4%）有甲狀腺外浸潤。在124例腫瘤中發(fā)現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（49.2%），5例（2.0%）有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。50例（19.8%）患者為晚期。

2.2 PTC臨床病理學(xué)特征與BMI相關(guān)性

PTC患者中，較高的BMI與較高的年齡、較高的男性比例、較高的空腹血糖和三酰甘油、甲狀腺外侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)（P＜0.05，表1）。但是，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示BMI與總膽固醇、促甲狀腺激素、腫瘤大小、多灶性、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、晚期TNM分期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

我們進(jìn)而通過調(diào)整logistic回歸分析中的臨床病理學(xué)特征進(jìn)一步探討了BMI患者不同臨床病理學(xué)特征之間的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系（表2）。與正常及偏瘦體質(zhì)量患者相比，超重患者原發(fā)灶外侵風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=2.05；P=0.044）。特別是肥胖組患者比正常體質(zhì)量及偏瘦組有更大的甲狀腺外侵犯風(fēng)險(xiǎn)（OR=6.15；P=0.005）。

2.3 PTC術(shù)后事件和BMI的相關(guān)性

PTC患者的中位隨訪時(shí)間為29個(gè)月（5～87個(gè)月）。252例患者中，68例（26.9%）甲狀腺全切除術(shù)后局部區(qū)域復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為16個(gè)月（6～72個(gè)月）。在體質(zhì)量指數(shù)方面，PTC患者的疾病復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.075）。年齡、原發(fā)腫瘤直徑超過1 cm、甲狀腺外浸潤、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期是術(shù)后局部復(fù)發(fā)的單變量分析危險(xiǎn)因素。當(dāng)調(diào)整其他混雜因素，我們發(fā)現(xiàn)了若干局部區(qū)域復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子：甲狀腺外浸潤（OR=8.35，P=0.001），頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（OR=3.74，P=0.009），TNM階段晚期（OR=3.83，P=0.001）。

表1 252例甲狀腺乳頭狀癌患者BMI與臨床病理學(xué)特征及預(yù)后事件關(guān)系Tab.1 Relationship between BMI and clinicopathological features and prognostic events in 252 patients with papillary thyroid carcinoma

表2 252例甲狀腺乳頭狀癌患者BMI與惡性生物學(xué)行為風(fēng)險(xiǎn)單因素分析Tab.2 Univariate analysis of BMI and risk of malignant biological behavior in 252 patients with papillary thyroid carcinoma

3 討 論

關(guān)于超重與癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的流行病學(xué)研究已表明BMI與多種癌癥風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，如甲狀腺癌、腎癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌等。張亞杰等［6］研究認(rèn)為，BMI是PTC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。馬琳等［7］研究認(rèn)為，體質(zhì)量指數(shù)增高會增加PTMC的患病風(fēng)險(xiǎn)，對于PTMC患者，肥胖增加腫瘤發(fā)生多灶、腺外侵犯的風(fēng)險(xiǎn)。不僅如此，一些研究已經(jīng)證實(shí)肥胖與PTC的腫瘤生物學(xué)行為存在關(guān)聯(lián)。Mitsiades等［8］通過體內(nèi)和體外研究提出PTC細(xì)胞表達(dá)脂聯(lián)素受體，而脂聯(lián)素是獨(dú)立的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)因素，原因在于脂聯(lián)素已被證實(shí)為直接的內(nèi)源性血管生成抑制劑，可以增加腫瘤細(xì)胞凋亡和防止新血管的生長。Meinhold等［9］研究顯示，高體質(zhì)量指數(shù)可使甲狀腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，體質(zhì)量指數(shù)≥35 kg/m2較正常者（18.0～24.9 kg/m2）患甲狀腺癌的危險(xiǎn)性增加。Renehan等［10］匯總分析141篇類似文獻(xiàn)之后認(rèn)為，當(dāng)BMI增加時(shí)，其罹患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。劉欣菊等［11］同樣認(rèn)為肥胖患者較健康人群患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。賈曉蒙等［12］回顧分析4 350例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)在≤40歲患者中，BMI是PTC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且肥胖較超重患者的危險(xiǎn)系數(shù)更高。相反，在對5 081例韓國PTC患者的研究［13］中，BMI較高是甲狀腺外侵犯的獨(dú)立預(yù)測因子。同樣在一項(xiàng)2016年的法國研究［14］中，肥胖患者PTC的發(fā)生率更高，甲狀腺外侵犯更多，TNM分期較晚。Kim等［15］分析了2 057例PTC患者的病理學(xué)特點(diǎn)，也發(fā)現(xiàn)有較高BMI的PTC患者的癌灶更大，TNM分期更高。Qu等［16］的一項(xiàng)回顧性研究首次指出，BRAF V600E突變與BMI密切相關(guān)，當(dāng)BMI超過24.9 kg/m2時(shí)，BRAF V600E的突變風(fēng)險(xiǎn)增加7.6倍（OR=7.645，95% CI：1.275～45.831）。Xu等［17］認(rèn)為，體質(zhì)量指數(shù)和脂肪占比均可增加罹患PTC的風(fēng)險(xiǎn)，且相關(guān)性比較顯著。近年來，多項(xiàng)研究表明，肥胖是PTC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)高危因素［18］，但對于肥胖與PTC臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性仍不十分清楚。柴東奇等［19］研究認(rèn)為，經(jīng)多因素logistic回歸分析，BMI不是PTC發(fā)生的危險(xiǎn)因素。本研究中納入了252例中國患者，排除了人群來源的影響；鑒于TSH水平與血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)呈正相關(guān)，二者也許可以刺激血管生成并增加血管通透性。此外，本研究提示肥胖與甲狀腺外侵犯密切相關(guān)。

表3 252例甲狀腺乳頭狀癌患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素分析Tab.3 Risk factors of postoperative local recurrence in 252 patients with papillary thyroid carcinoma

在PTC患者中，較高的BMI與甲狀腺外侵犯有關(guān)，但BMI較高的患者沒有增加術(shù)后局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。對于肥胖患者，應(yīng)進(jìn)行更詳細(xì)的術(shù)前檢查以排除甲狀腺外侵犯或其他危險(xiǎn)因素。本研究提示超重與PTC侵襲性臨床病理特征相關(guān)，為進(jìn)一步研究PTC患者的治療和管理提供了更多信息。因此，對于高BMI患者尤其是肥胖的PTC患者，宜合理擴(kuò)大清掃范圍，術(shù)后應(yīng)嚴(yán)格隨訪。