史學(xué)剛 綜述 劉 健 審校

連續(xù)性血液凈化(continuous blood purification,CBP)技術(shù)發(fā)展迅速，其臨床應(yīng)用范圍也逐漸擴(kuò)大。CBP可以清除機(jī)體中過多的水分和溶質(zhì)，但同時(shí)也丟失有益成分,如電解質(zhì)、氨基酸等。CBP相關(guān)的電解質(zhì)紊亂以低磷血癥和低鎂血癥最常見，其次為低鈣血癥、低鉀血癥。由于治療時(shí)間較長，CBP對磷的清除較多，低磷血癥發(fā)生率為27%～78%，發(fā)生的平均時(shí)間為34±23h[1-2]，重癥患者行CBP更易發(fā)生低磷血癥。低血磷水平可影響呼吸、循環(huán)、神經(jīng)肌肉等多個(gè)系統(tǒng)，引起多臟器的功能不全。CBP過程中出現(xiàn)的低磷血癥與患者機(jī)械通氣時(shí)間延長、脫機(jī)困難有關(guān)。還有研究表明，CBP過程中的低磷血癥與患者28d死亡率相關(guān)[3]。本文主要介紹CBP引起低磷血癥的可能機(jī)制、潛在的危害及干預(yù)措施等。

CBP中低磷血癥的發(fā)生率

CBP常需連續(xù)運(yùn)行數(shù)小時(shí)、數(shù)天甚至數(shù)十天，其對血液中成分的清除主要取決于分子量，大量低分子量營養(yǎng)成分會被清除，如血液中的電解質(zhì)及葡萄糖、氨基酸等小分子物質(zhì)，置換液/透析液常規(guī)添加部分電解質(zhì)及葡萄糖，但不常規(guī)添加磷，因而可引起低磷血癥。

許多研究也證實(shí)了，CBP可以有效清除磷酸鹽[4-5]，導(dǎo)致治療過程中經(jīng)常發(fā)生低磷血癥，尤其是在強(qiáng)化治療時(shí)[6-7]。在最近的一項(xiàng)大型多中心臨床試驗(yàn)RENAL研究中，1 508例重癥急性腎損傷患者分為兩組,均接受連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(CVVHDF)治療。低強(qiáng)度組[濾器流出端液體量為25 ml/(kg·h)]的低磷血癥發(fā)生率分別為54.0%,高強(qiáng)度組[濾器流出端液體量為40 ml/(kg·h)]的低磷血癥發(fā)生率為65.1%[7]。在美國一項(xiàng)針對321例AKI患者的前瞻性研究，提示患者在進(jìn)行CBP治療的前3天血磷水平會逐漸降低，其后血磷水平會處于穩(wěn)定狀態(tài)，但仍比初始狀態(tài)低(圖1)[8]。

圖1 AKI患者行CVVHD治療后血磷變化情況[8]AKI:急性腎損傷;CVVHD:連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析。接受CVVHD治療的患者的平均血磷水平，均值的上下95%CI。 柱狀圖顯示了從第0天(基線)到第13天接受CVVHD治療的患者總數(shù)。柱狀圖的陰影部分顯示了所測得的血清磷酸鹽水平的患者人數(shù)

CBP引起低磷血癥的機(jī)制

血漿中的磷絕大多數(shù)是游離磷酸鹽( H2PO4-、HPO42-)，屬于小分子溶質(zhì)，主要通過濾過膜兩側(cè)的濃度差及壓力梯度為對流通過濾過膜，即由血液透析(擴(kuò)散)及血液濾過(對流)清除。

溶質(zhì)清除率反映了血液透析及血液濾過對特定溶質(zhì)的清除效率，其公式[9]為：

K=(E/P)×QE

公式中K為溶質(zhì)清除率，E為濾器流出端液體內(nèi)溶質(zhì)濃度，P為濾器動(dòng)脈端血流中溶質(zhì)濃度，QE為濾器流出端液體的流量。從公式中，我們可以看出，溶質(zhì)清除率本質(zhì)是單位時(shí)間內(nèi)清除血液中溶質(zhì)的體積，反映了清除溶質(zhì)的效率。

在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院的一項(xiàng)研究中，對連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(CVVH)、連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析(CVVHD)、CVVHDF的血磷清除效率進(jìn)行了對比[10](表1)。

表1 CVVH、CVVHD、CVVHDF對血磷的清除率[10]

CVVH:連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過；CVVHD：連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析；CVVHDF：連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過；Kp:血磷清除率

從表中可看出，首先，血磷的清除與濾器流出端液體流量密切相關(guān)，流量越大，血磷清除率越高。其次，在流量1 000 ml/h時(shí)，CVVH與CVVHD的血磷清除率差別不大；當(dāng)流量在2 000 ml/h時(shí)，各種血液凈化方式的血磷清除率差別增大，CVVHD的血磷清除率最高，CVVH的血磷清除率最低，CVVHDF處于兩者之間。最后，按最常用的模式CVVH計(jì)算，當(dāng)置換液流量2 000 ml/h、血磷在正常水平時(shí)，每小時(shí)損失磷約38.5～69.3 mg。因此，當(dāng)長時(shí)間進(jìn)行血液凈化時(shí)，可能會出現(xiàn)低磷血癥。

當(dāng)然，血液凈化對血液磷酸鹽的清除，除了模式與時(shí)間外，也受多種因素影響，如濾過膜的面積、血磷的水平、磷的攝入、磷在體內(nèi)的轉(zhuǎn)移、腎臟功能等等，差異很大，針對具體患者時(shí)，需要具體分析。

低磷血癥的臨床表現(xiàn)

磷是人體必需元素，在維持新陳代謝、保持體內(nèi)酸堿平衡、維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、功能正常等生物功能中必不可少。同時(shí)，磷還是體內(nèi)絕大多數(shù)酶的重要調(diào)節(jié)因子，尤其是能量代謝方面，直接參與三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生ATP，為機(jī)體提供能量。因此，當(dāng)機(jī)體缺乏磷時(shí)，會導(dǎo)致各系統(tǒng)的病理生理改變。

一般表現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院對住院患者進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，低磷血癥組的死亡率(3.6%)顯著高于患者總體死亡率(1.2%)，尤其是當(dāng)血磷水平<0.46 mmol/L(7.36%)時(shí)。低磷血癥是住院患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。

肌肉系統(tǒng)的能量供應(yīng)主要來源于三磷酸腺苷(ATP)。如果磷的供應(yīng)減少，會導(dǎo)致ATP生成減少，能量代謝障礙，影響肌肉功能。在低磷血癥小鼠中，發(fā)現(xiàn)肌肉細(xì)胞中的ATP合成顯著減少，這表明肌內(nèi)磷酸能夠調(diào)節(jié)ATP合成[12]。骨骼肌和心臟中的細(xì)胞質(zhì)磷酸鹽會隨著工作速率的增加而急劇消耗[13]。嚴(yán)重低磷血癥和長時(shí)間低磷血癥的患者經(jīng)常出現(xiàn)呼吸衰竭。特別是呼吸肌無力可能會影響機(jī)械通氣的脫機(jī)。研究顯示血清中的無機(jī)磷酸鹽與心肌中的無機(jī)磷酸鹽之間存在相關(guān)性。低磷血癥甚至可以在健康受試者中誘發(fā)心力衰竭。血磷水平的降低被認(rèn)為是急性心肌梗死患者在最初的24h內(nèi)室性心動(dòng)過速的獨(dú)立預(yù)測因素[14]。

磷的減少也可影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，引起煩躁、嗜睡、精神錯(cuò)亂、癲癇等[15]。低磷血癥也可影響血液系統(tǒng)，使紅細(xì)胞膜變脆，易引起溶血。也可影響白細(xì)胞功能，降低免疫能力。低磷血癥可出現(xiàn)消化道癥狀，如惡心、嘔吐等。

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低磷血癥與患者預(yù)后造成低磷血癥的原因很多，如攝入不足、尿量增多等等。與其他原因不同，CBP造成的低磷血癥是由于血磷酸鹽的直接清除導(dǎo)致的。而血磷占整個(gè)機(jī)體的比例不足1%，因此，CBP造成的低磷血癥不代表整個(gè)機(jī)體的磷水平偏低。但是，如果長時(shí)間進(jìn)行血液凈化，長時(shí)間造成低磷血癥，仍可對患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。在一項(xiàng)前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)CBP過程中的低磷血癥與AKI患者長時(shí)間的呼吸衰竭有關(guān)。透析過程中血清磷酸鹽水平的下降與需要?dú)夤芮虚_術(shù)的呼吸衰竭的發(fā)生率相關(guān)[16]。在另一項(xiàng)前瞻性研究中，證實(shí)CBP造成的低磷血癥與延長的機(jī)械通氣時(shí)間有關(guān)[17]。盡管多項(xiàng)研究表明，CBP中的低磷血癥與患者的死亡率無關(guān)[17-18]，但需指出的是，這些研究在患者出現(xiàn)低磷血癥的時(shí)候，都給予了補(bǔ)磷處理，可能會對結(jié)論造成干擾。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院的一項(xiàng)研究試圖從另一個(gè)角度來解釋這個(gè)問題。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)行CVVH治療時(shí)，患者出現(xiàn)低磷血癥的天數(shù)與CVVH總天數(shù)的比率與患者28d死亡率有關(guān)(圖2)[19]。說明在CBP時(shí)，出現(xiàn)低磷血癥的時(shí)長可能與死亡率有關(guān)。

圖2 行CVVH治療中低磷血癥患者累積生存率[19]CVVH:連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過。COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型的累積生存率曲線表明，出現(xiàn)低磷血癥的CVVH治療天數(shù)占總CVVH治療天數(shù)的比例高(比例≥0.58)的患者，與比例低(比例<0.58)的患者相比，其28d死亡率增加(P=0.008)

CBP患者的補(bǔ)磷策略

對于糾正低磷血癥的方案，目前國內(nèi)外尚無共識。補(bǔ)充磷的方式主要有口服補(bǔ)充，包括食物及藥物；靜脈補(bǔ)充，我國補(bǔ)充磷酸鹽的藥物主要為甘油磷酸鈉注射液，如合并有低鉀血癥，也可使用磷酸鉀注射液；以及向透析液及置換液中添加磷酸鹽[20]。

我國現(xiàn)有的口服補(bǔ)充磷酸鹽藥物較少，其中磷酸鈉鹽口服溶液多作為瀉藥使用。同時(shí)，向透析液及置換液中添加磷酸鹽的經(jīng)驗(yàn)較少，無菌要求及管理要求嚴(yán)格，因此目前通常做法是靜脈補(bǔ)充固定劑量的磷酸鹽。研究表明，個(gè)體化的補(bǔ)充方案對于輕度和重度低磷血癥患者都是安全有效的[21]。

表2 補(bǔ)充磷酸鹽的方式

對機(jī)體磷水平的評估補(bǔ)磷策略的前提是正確評估患者的缺磷程度。血磷受飲食攝入與腎臟排泄的影響較大，CBP中也會丟失大量的磷。因此，評估患者體內(nèi)磷水平時(shí)，除了血磷外，還應(yīng)結(jié)合患者飲食、腎功能尿量及血液凈化強(qiáng)度。正常人每日攝入磷800～1 600 mg。磷主要通過腎臟排泄，約占總排出量的70%;經(jīng)糞便排出的磷約占30% 。當(dāng)患者行CVVH時(shí)，每小時(shí)損失磷約38.5～69.3 mg。這些因素應(yīng)綜合考量，評估患者磷的攝入與排泄量，根據(jù)評估結(jié)果進(jìn)行調(diào)整，維持機(jī)體磷的平衡狀態(tài)。

終末期腎病患者的補(bǔ)磷策略對于慢性腎衰竭，已出現(xiàn)少尿、無尿患者來說，高磷血癥是常見的并發(fā)癥，CBP引起低磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)較小。但應(yīng)注意連續(xù)血液凈化的強(qiáng)度。同時(shí)，當(dāng)血中磷酸鹽水平偏高時(shí)，因?yàn)闈舛炔钤龃?，血液凈化時(shí)損失的磷也較正常水平多。連續(xù)血液凈化8h，基本可清除一日的磷攝入量。如血液凈化時(shí)間較長，應(yīng)每6～8h監(jiān)測血磷。如患者出現(xiàn)輕度低磷血癥，可先觀察；如出現(xiàn)中重度低磷血癥，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充磷酸鹽，直到血磷恢復(fù)正常。

對慢性腎衰竭的患者，應(yīng)注意是否使用降低磷攝入的藥物，如碳酸鑭等。如行CBP時(shí)反復(fù)出現(xiàn)低磷血癥，需調(diào)整此類藥物的使用，暫時(shí)減量或停用。同時(shí)，應(yīng)注意慢性腎衰竭患者的尿量情況。有研究表明，患者殘余腎單位仍具有很強(qiáng)的排磷能力，在尿量300～900 ml/d時(shí)，患者尿磷排泄可達(dá)到300～1 500 mg/周[22]。

磷酸鹽劑量(mmol)=0.5×體重(kg)×[1.25-血磷水平(mmol/L)]

禁食患者的補(bǔ)磷策略對于飲食不佳或禁食患者，如腎小球?yàn)V過率(GFR)正常且尿量正常，應(yīng)在CBP前補(bǔ)磷，除補(bǔ)充生理需要量外，也要補(bǔ)充預(yù)計(jì)CBP造成的損失量。CBP期間應(yīng)監(jiān)測血磷，要將血磷維持在正常水平。

透析液及置換液配方的調(diào)整目前我國常規(guī)使用的透析液及置換液中不含磷，對于慢性腎衰竭患者可能是比較合適的。但是，隨著CBP的應(yīng)用范圍越來越廣，對于其他患者來說，很容易出現(xiàn)低磷血癥，威脅患者的健康與生命。圣地亞哥一項(xiàng)研究將磷酸鹽添加到透析液及置換液中，每升溶液中添加0.8 ml磷酸二氫鈉(H2P041 mol/L，Na 1 mol/L)。實(shí)驗(yàn)分為兩組，一組47例兒童接受了沒有添加磷酸鹽的CBP，另一組38例兒童接受了加磷酸鹽的CBP。在不添加磷酸鹽的患者組中，中度和重度低磷血癥的發(fā)生率明顯更高。在透析液及置換液中添加磷酸鹽的患者中未發(fā)現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)[23]。國外報(bào)道，有商業(yè)制備的含磷透析液、置換液，比如Phoxillum(Baxter International Inc.)(磷酸鹽1.2 mmol/L)，可減少低磷血癥發(fā)生。但也有研究表明，此種含磷溶液濃度或許不足，在流量偏大時(shí)，仍有可能出現(xiàn)低磷血癥[1]。因此，進(jìn)一步研制含磷置換液及透析液可能是避免低磷血癥方便、有效的方法。

小結(jié):低磷血癥是CBP中的常見問題，可引起多個(gè)系統(tǒng)的損害。補(bǔ)磷的策略應(yīng)從每個(gè)患者的病情出發(fā)，綜合考慮以制定合理的補(bǔ)磷方案。CBP過程中的低磷血癥問題，仍是一個(gè)被忽略的問題。解決的方式看似很多，事實(shí)上受藥物缺乏、條件不足、重視不夠等因素影響，仍然很難得到滿意的解決。近年來，隨著CBP技術(shù)的發(fā)展，此問題逐漸得到重視。希望未來通過加大投入研究及教育，降低CBP中出現(xiàn)低磷血癥的概率，改善患者預(yù)后。