石文婧，趙琪，趙雪，何冰

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110000）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是好發(fā)于青春期及育齡期女性的一種生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，患病率約為6%～10%［1］。以稀發(fā)或無排卵、高雄激素癥狀和／或高雄激素血癥以及多囊卵巢為特征，臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、不孕、多毛和痤瘡，遠(yuǎn)期并發(fā)2型糖尿病、心血管疾病及子宮內(nèi)膜癌等風(fēng)險(xiǎn)增加［2］。脂代謝異常為PCOS常見的合并癥，肥胖PCOS患者血漿總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平與非肥胖PCOS患者和正常人群相比增高［3］。超重／肥胖人群血脂譜隨體重指數(shù)（BMI）增高表現(xiàn)為TC、TG和低密度脂蛋白（LDL）水平升高，高密度脂蛋白（HDL）水平降低［4］。肥胖與PCOS相互作用，目前探討肥胖PCOS與普通肥胖患者血脂異常的研究較少且沒有明確結(jié)論。本研究比較了肥胖PCOS與肥胖非PCOS患者血脂水平及體脂分布差異，旨在探究肥胖PCOS患者脂代謝異常的特點(diǎn)及其影響因素。

資料與方法

一、研究對象

選取2017年12月至2018年6月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的56例18歲以上肥胖PCOS患者作為研究對象（肥胖PCOS組），年齡為18～35（25．21±5．02）歲，排除糖代謝異常者，排除17－羥孕酮＞6．36nmol／L者。PCOS診斷采用鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)：滿足稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素表現(xiàn)和卵巢多囊性改變?nèi)咧械膬身?xiàng)，并且排除其他可能引起高雄激素血癥和卵巢功能異常的疾病。根據(jù)中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南，將體重指數(shù)（BMI）≥28kg／m2的PCOS患者定義為肥胖型PCOS。

另選取同年齡段30例BMI≥28kg／m2非PCOS患者作為對照（肥胖非PCOS組）。

二、方法

1．一般情況測量：對所有研究對象進(jìn)行身高、體重測定，并計(jì)算BMI。

2．盆腔超聲檢查：已婚者選用經(jīng)陰道超聲，未婚者選用經(jīng)直腸超聲檢測卵巢大小及卵泡數(shù)目。稀發(fā)排卵患者若有直徑＞10mm的卵泡或有黃體出現(xiàn)，在下個(gè)周期進(jìn)行復(fù)查。

3．體脂分布檢查：使用InBody770體脂儀（Biospace，韓國）檢測兩組研究對象的腰圍、腰臀比（WHR）、脂肪百分比和內(nèi)臟脂肪面積。

4．生化指標(biāo)檢查：于月經(jīng)周期第2～5天清晨空腹抽采肘靜脈血，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀檢測TC、TG、LDL、HDL、小而密低密度脂蛋白（sd－LDL）、載脂蛋白 A1（ApoA1）和載脂蛋白 B（ApoB）水平。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（貝克曼庫爾特，美國）檢測FSH、LH、睪酮（T）、性激素結(jié)合蛋白（SHBG）、AMH、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺素（TSH）、25羥維生素D［25（OH）VD］與空腹胰島素（FIns）水平。應(yīng)用免疫投射比濁法（貝克曼庫爾特，美國）測定超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）。用葡萄糖氧化酶法（貝克曼庫爾特，美國）測定空腹血糖（FPG）水平。采用胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR）評價(jià)胰島素抵抗程度，HOMA－IR＝FPG×FIns／22．5。游離雄激素指數(shù)（FAI）＝T×100／SHBG。血脂異常標(biāo)準(zhǔn)參照我國2016年修訂的中國成人血脂異常防治指南推薦，TC≥6．2mmol／L，和（或）TG≥2．3mmol／L，和（或）LDL－C≥4．1mmol／L，和 （或）HDL－C＜1．0mmol／L為血脂異常［5］。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行差異性分析。相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)和偏相關(guān)分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用SPSS軟件中的宏命令PROCESS檢驗(yàn)中介效應(yīng)，并采用Sobel檢驗(yàn)判斷中介效應(yīng)的顯著性。以P＜0．05為中介效應(yīng)顯著。

結(jié) 果

一、兩組臨床特點(diǎn)及生化指標(biāo)比較

1．兩組查體相關(guān)指標(biāo)比較：肥胖PCOS組與肥胖非PCOS組間BMI、脂肪百分比、內(nèi)臟脂肪面積、WHR及腰圍的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）（表1）。

2．兩組脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較：肥胖PCOS組TC、LDL、ApoB均顯著高于肥胖非PCOS組（P＜0．05）（表2）。

3．兩組激素水平及代謝相關(guān)指標(biāo)比較：肥胖PCOS組LH、FSH、LH／FSH、T、FAI均顯著高于肥胖非PCOS組（P＜0．05），而肥胖PCOS組的FT4水平顯著低于肥胖非PCOS組（P＜0．05）（表3）。

二、TC、LDL、ApoB與兩組各差異指標(biāo)間的相關(guān)分析

T、FAI、LH、FSH 與 TC呈正相關(guān)，T、LH 與LDL呈正相關(guān)，T與ApoB呈正相關(guān)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）（表4）。

表1 兩組查體相關(guān)指標(biāo)比較（）

表1 兩組查體相關(guān)指標(biāo)比較（）

組 別 例數(shù) BMI（kg／m2） 脂肪百分比 內(nèi)臟脂肪面積（cm2） WHR 腰圍（cm）肥胖PCOS 56 31．03±4．33 40．10±5．32 150．55±41．90 0．94±0．06 98．81±11．23肥胖非PCOS 30 31．41±5．37 38．10±5．55 141．48±37．81 0．92±0．05 98．70±11．40

表2 兩組脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較（）

表2 兩組脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較（）

注：與肥胖PCOS組比較，＊P＜0．05

ApoB（g／L）肥胖PCOS 56 4．95±0．84 1．83±0．91 3．20±0．75 1．08±0．20 1．16±0．57 1．35±0．18 1．02±0．24肥胖非PCOS 30 4．51±0．69＊ 1．48±1．12 2．77±0．51＊ 1．14±0．26 0．79±0．25 1．34±0．22 0．89±0．17組 別 例數(shù) TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL（mmol／L）HDL（mmol／L）sd－LDL（mmol／L）ApoA1（g／L）＊

表3 兩組激素水平及代謝相關(guān)指標(biāo)比較（）

表3 兩組激素水平及代謝相關(guān)指標(biāo)比較（）

注：與肥胖PCOS組比較，＊P＜0．05

組 別 例數(shù) LH（U／L） FSH（U／L） LH／FSH FT3（pmol／L） FT4（pmol／L） TSH（U／L）肥胖PCOS 56 11．83±5．03 5．99±1．67 2．05±0．92 4．37±0．42 12．81±1．34 2．50±1．63肥胖非PCOS 30 6．45±4．60＊ 4．80±2．73＊ 1．55±0．87＊ 4．33±0．76 13．60±1．38＊ 2．13±1．57組 別 例數(shù) T（nmol／L）FAI（%）SHBG（nmol／L）25（OH）VD（nmol／L）hsCRP（mg／L） HOMA－IR肥胖PCOS 56 2．45±0．64 18．79±11．0 20．03±14．52 14．60±6．34 5．65±4．58 4．99±3．84肥胖非PCOS 30 1．53±0．48＊ 10．10±7．06＊ 22．81±11．36 16．44±5．93 5．30±3．67 3．90±2．15

表4 TC、LDL、ApoB與差異性指標(biāo)之間的相關(guān)分析結(jié)果

三、控制T與FAI后對LH與TC、LDL及ApoB的偏相關(guān)分析

LH與TC、LDL、ApoB均呈正相關(guān)（r＝0．332，P＝0．010；r＝0．374，P＝0．003；r＝0．315，P＝0．012）。雄激素對LH和差異血脂的中介效應(yīng)檢驗(yàn)提示T在LH與TC、LDL、ApoB之間的中介效應(yīng)均不 顯 著 （Effect＝0．012，P＝0．22；Effect＝0．007，P＝0．40；Effect＝0．003，P＝0．26）。FAI在LH與TC、LDL、ApoB之間的中介效應(yīng)均不顯著（Effect＝0．007，P＝0．22；Effect＝0．004，P＝0．39；Effect＝0．001，P＝0．35）。

四、肥胖PCOS患者脂代謝異常影響因素的相關(guān)分析

內(nèi)臟脂肪面積、HOMA－IR、hsCRP與腰圍均呈正相關(guān)；T與內(nèi)臟脂肪面積呈正相關(guān)；腰圍、內(nèi)臟脂肪面積、HOMA－IR、hsCRP與BMI呈正相關(guān)；TG與FAI呈正相關(guān)；HDL與hsCRP呈負(fù)相關(guān)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）（表5）。

表5 肥胖PCOS患者各種參數(shù)間的Pearson相關(guān)分析結(jié)果

討 論

PCOS是女性常見的內(nèi)分泌代謝障礙性疾病，50%以上的PCOS患者合并肥胖，而超重和肥胖均為脂代謝異常的危險(xiǎn)因素。肥胖與超重患者的血脂異常共同特點(diǎn)是 TG、TC、LDL增高，HDL降低［6］。一個(gè)包含35項(xiàng)研究的Meta分析［7］結(jié)果提示，與健康對照組相比，即使將兩組體重匹配，PCOS組仍存在明顯的代謝異常。本研究通過差異性分析發(fā)現(xiàn)，與肥胖非PCOS組相比，肥胖PCOS組血脂TC、LDL、ApoB水平升高明顯。此外，PCOS患者LH、FSH、LH／FSH、T、FAI顯著增高，F(xiàn)T4水平降低，與上述Meta分析結(jié)果一致。我們進(jìn)一步分析了TC、LDL、ApoB與上述差異性指標(biāo)之間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn) T、FAI、LH、FSH 與 TC呈正相關(guān)，T、LH與LDL呈正相關(guān)，T與ApoB呈正相關(guān)，提示肥胖非PCOS和肥胖PCOS患者血脂差異可能與PCOS患者垂體前葉分泌過多的LH和雄激素有關(guān)。本研究沒有發(fā)現(xiàn)兩組患者體脂分布差異。

高雄激素血癥是PCOS主要特征之一，正常女性睪酮僅1%在血循環(huán)中以游離形式存在并發(fā)揮生物活性，80%與性激素結(jié)合球蛋白，19%與白蛋白結(jié)合而不具備活性。由于游離睪酮測量難度較高，臨床常結(jié)合FAI來判斷女性高雄激素［8］。PCOS患者卵巢及腎上腺合成的雄激素增多，同時(shí)肝臟SHBG分泌受抑制，游離雄激素濃度升高，雄激素生物活性增加［9－10］。Skarra等［11］發(fā)現(xiàn)，用來曲唑誘導(dǎo)的雌性小鼠在1周后出現(xiàn)T、LH增高，5周后TC、TG水平升高，并表現(xiàn)出胰島素抵抗和肥胖。與其他方法建立的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ拖啾龋瑏砬蛘T導(dǎo)小鼠因在早期受肥胖和胰島素抵抗的影響較少，更加適合用于研究超重／肥胖PCOS表型高雄狀態(tài)下的血脂變化。睪酮影響LDL的機(jī)制尚不確定，研究表明，睪酮可以拮抗雌激素刺激肝臟LDL受體表達(dá)的能力，從而導(dǎo)致肝臟LDL受體的減少和血漿LDL水平的升高［12］。Pinola等［13］的研究結(jié)果顯示，高雄PCOS患者的TC及LDL水平均高于普通人群。目前對高雄激素血癥進(jìn)行對癥治療是否可以改善PCOS患者血脂異常沒有定論，這可能是以后研究的一個(gè)方向。

ApoB是非高密度脂蛋白的結(jié)構(gòu)蛋白，也是LDL的重要組成部分，兩者之間顯著正相關(guān)［14］。在人體ApoB主要有ApoB48和ApoB100兩種，ApoB48分布于小腸乳糜顆粒，ApoB100多存在肝臟LDL和極低密度脂蛋白中。Vine等［15］將18名青春期肥胖PCOS患者與12名肥胖青春期對照人群的ApoB與雄激素回歸分析，發(fā)現(xiàn)T、FAI均與ApoB48顯著正相關(guān)。其機(jī)制可能與雄激素誘導(dǎo)腸道分泌的胰高血糖素樣肽－2有關(guān)，后者可增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞對脂類的吸收與 ApoB48－CM 的分泌。PCOS患者垂體對下丘腦GnRH的敏感性增加，導(dǎo)致垂體分泌LH增加，刺激卵泡間質(zhì)和卵泡膜細(xì)胞分泌過多的雄激素［16］。本研究發(fā)現(xiàn)LH與TC、LDL、ApoB均呈正相關(guān)，排除雄激素影響后LH與TC、LDL、ApoB正相關(guān)關(guān)系仍存在，通過檢驗(yàn)中介效應(yīng)否定了LH通過升高雄激素間接影響血脂的作用，LH影響肥胖患者脂代謝的機(jī)制還需要進(jìn)一步探討。

另外，對肥胖PCOS患者血脂異常影響因素的相關(guān)分析結(jié)果提示，腰圍、BMI與內(nèi)臟脂肪面積兩兩呈正相關(guān)，表明PCOS患者肥胖以腹部脂肪堆積為主，并且隨著BMI的增大，腹型肥胖越嚴(yán)重［17］。腹部脂肪可分為皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪，內(nèi)臟脂肪與代謝紊亂的關(guān)系更加密切。脂肪組織分布受性激素影響，過量雄激素加重內(nèi)臟脂肪堆積與腹部肥胖，并進(jìn)一步受脂肪因子和炎癥介質(zhì)的作用進(jìn)而產(chǎn)生更多的雄性激素，或通過代償性高胰島素血癥與胰島素抵抗間接影響卵巢和腎上腺的功能分泌雄激素，形成惡性循環(huán)［18］。通過運(yùn)動(dòng)干預(yù)、服用減肥藥物等減重手段可以有效改善肥胖PCOS患者內(nèi)臟脂肪面積［19］。有研究報(bào)道，131例肥胖PCOS受試者口服奧利司他60mg 24周后，內(nèi)臟脂肪面積與基線相比下降15．7%［20］。血清TG水平隨著雄激素增多而增高，Couto等［21］的研究結(jié)果也證實(shí)了腹型肥胖的PCOS女性具有與血清雄激素相關(guān)的甘油三酯水平的升高。外周血中的雄激素在脂肪組織芳香化酶的作用下轉(zhuǎn)化為雌酮與雌二醇，二者在血漿中的水平與脂肪含量密切相關(guān)。高雄激素血癥時(shí)SHBG的濃度下降，體內(nèi)游離雌二醇增加，雌激素與脂肪組織中的雌激素受體結(jié)合后，使脂肪細(xì)胞生長分裂，導(dǎo)致甘油三酯水平升高。

胰島素抵抗（IR）作為公認(rèn)的PCOS主要內(nèi)分泌特征之一，在肥胖PCOS患者中的發(fā)生率為70%～80%［22］，參與PCOS的發(fā)生和進(jìn)展。本研究結(jié)果提示，肥胖PCOS患者的 HOMA－IR與BMI、腰圍正相關(guān)。戴加樂等［23］對500多例PCOS患者回顧分析血脂異常與胰島素抵抗的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IR組與非IR組患者相比有較高水平的TG、TC、LDL和較低水平的HDL，IR組中血脂異常發(fā)生率高于非IR組患者，且血脂異常的發(fā)生率隨HOMA－IR增大而增大。周莉 等［24］發(fā) 現(xiàn) 當(dāng) TG≥1．025mmol／L 時(shí)PCOS患者IR風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，所以血清TG水平在一定程度上可以作為PCOS患者IR的預(yù)測指標(biāo)。本研究分析所得的結(jié)果是HOMA－IR與血脂水平并不顯著相關(guān)，結(jié)論不同可能與研究選擇的人群及分組標(biāo)準(zhǔn)等的差異有關(guān)，需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量明確。

肥胖屬于慢性炎癥狀態(tài)，肥胖患者的腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細(xì)胞介素－6（IL－6）、IL－17、IL－18等炎性因子水平升高［25］。Salama等［26］對超重和肥胖的PCOS患者進(jìn)行抗炎飲食干預(yù)，hsCRP含量下降35%的同時(shí)，患者的體重平均減少了6．3kg（7．9%），BMI下降7．1%，腰圍減少了6．6%。本研究結(jié)果也證實(shí)PCOS患者h(yuǎn)sCRP與腰圍及體重指數(shù)呈正相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)hsCRP與HDL水平呈顯著負(fù)相關(guān)。包含hsCRP在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子可通過抑制脂蛋白脂肪酶的活性降低 HDL－C的含量［27］。

本研究顯示肥胖PCOS患者血脂異常程度比普通肥胖患者更嚴(yán)重，前者血清TC、LDL、ApoB水平顯著高于后者，高雄激素可能是導(dǎo)致血脂差異的重要原因。目前已有的文獻(xiàn)還無法解釋PCOS女性過多的雄激素對血脂影響的具體機(jī)制，有待進(jìn)一步研究來補(bǔ)充完善。除高雄激素血癥外，慢性炎癥狀態(tài)也會(huì)在一定程度上引起血脂異常，肥胖與炎癥相關(guān)，因此減重可能是治療肥胖PCOS患者脂代謝異常的一種積極有效方式。血脂異常已被公認(rèn)為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。臨床工作中，為了預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥，對肥胖PCOS患者進(jìn)行疾病治療的同時(shí)，也要及早關(guān)注患者脂質(zhì)代謝異常并予以干預(yù)。