侯開波，于月新，王喜良，張乾，李宏軍

（1．北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，沈陽 110016；2．中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730）

低促性腺激素性性腺功能減退（hypogonadotropic hypogonadism，HH）是由于下丘腦促性腺激素釋放激素（Gonadotropin－releasing hormone，GnRH）或垂體促性腺激素分泌缺乏或減少所導致的一組疾病。HH患者性激素合成減少，青春期前發(fā)病的患兒表現(xiàn)為青春期延遲或缺失，成年發(fā)病的患者則表現(xiàn)為性腺功能減退和／或不育，精液常規(guī)檢查提示非梗阻性無精子癥或重度少精子癥。本病發(fā)病率約為1～10／100 000活產(chǎn)嬰兒［1］。HH治療方案通常有3種：睪酮替代治療，促性腺激素治療和GnRH脈沖治療［2］。每種療法各有特點，根據(jù)患者不同的年齡階段、不同治療目的，可以選擇不同的療法。其中促性腺激素治療和GnRH脈沖治療可以誘導配子生成，實現(xiàn)生育愿望。兩種療法并存30余年，因為缺少大樣本研究，國內外學者間就其療效也未達成一致觀點。本研究中4例男性HH不育患者，促性腺激素治療后未成功誘導出精子，嘗試應用GnRH脈沖治療。

一、對象和方法

1．研究對象：2016～2018年于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院生殖門診就診的4例患者，均因不育就診，不育年限1～15年，年齡為31～40歲。經(jīng)過系統(tǒng)檢查（包括精液常規(guī)，性腺激素軸、甲狀腺激素軸、腎上腺激素軸、生長激素等實驗室檢查，MRI、骨密度等影像學檢查）確診為HH。均經(jīng)過雙促性腺激素（HCG＋HMG）治療7～18個月，未能誘導精子生成。經(jīng)戈那瑞林興奮試驗證實患者垂體功能正常，為GnRH適應證，排除GnRH禁忌證。

2．脈沖治療：所有患者脈沖治療前1個月停止促性腺激素等可能干擾性激素水平的治療，經(jīng)洗脫后促性腺激素均降為顯著低促性腺激素水平。微量脈沖輸注泵（型號 LF－S－1－1）由上海微創(chuàng)生命醫(yī)學科技有限公司提供，治療藥物為戈那瑞林（國藥準字H10960064，安徽豐原藥業(yè)），脈沖頻率為每90min 1個脈沖，脈沖藥物劑量為10μg。

3．觀察指標及療效判定：于脈沖治療后1周、1個月、3個月、6個月隨訪患者血清促性腺激素和睪酮水平，并在患者出現(xiàn)精子時間節(jié)點增加睪丸體積測量和性腺激素水平測定。采用Prader睪丸體積測量計檢查睪丸大小，再計算雙側睪丸總體積（total volume，TV）。精液常規(guī)檢查參照世界衛(wèi)生組織人類精液實驗室檢驗及處理手冊第5版，每月復查1次，記錄患者治療至精子生成的時間、精液參數(shù)和此時睪丸的體積及性激素水平。每月隨訪患者配偶是否妊娠，妊娠的標準是尿妊娠實驗陽性。

本研究所選病例均為低促性腺激素性無精子癥的不育患者，就診的主要目的是生育與自己有血緣關系的子代，故治療成功的效果主要體現(xiàn)在是否有精子生成或生成精子后妻子自然妊娠。

二、結果

1．治療效果：4例患者經(jīng)過GnRH脈沖治療2～7個月，促性腺激素水平和睪酮均恢復至正常值；睪丸均有不同程度增大，精液量不同程度增高；均誘導出精子，其中1例患者（患者4）治療2個月時出現(xiàn)隱匿精子，4個月時妻子自然妊娠，此時精子總數(shù)為42×106，前向運動精子（PR）占26．7%。4例患者治療前和出現(xiàn)精子時各參數(shù)的變化如表1。

表1 4例低促性腺激素性不育患者GnRH脈沖泵治療前后檢測指標

2．生育結局：1例患者（患者4）配偶自然妊娠；1例患者（患者1）配偶經(jīng)人工授精助孕成功妊娠；1例患者（患者2）仍在治療，期待配偶自然妊娠；1例患者（患者3）因不育病史較長（15年）、妻子肥胖（BMI 27kg／m2）、年齡較大（41歲）等不利于生育因素而選擇ICSI助孕，配偶尚未妊娠。

3．安全性：接受GnRH脈沖治療的4例患者未見到顯著副作用，均未因為副作用而終止治療。其中1例并發(fā)臍周注射部位皮下結節(jié)，更換注射部位后好轉。

三、討論

HH治療方法中GnRH脈沖泵治療與傳統(tǒng)的促性腺激素治療均可促進性腺的發(fā)育、性激素合成以及配子的生成［2］，有助于患者夫婦自然妊娠或借助于輔助生殖技術生育與自己有血緣關系的子代。兩種療法并存30余年，二者療效是否有差異，目前亦有不同觀點，國外學者認為二者在改善睪丸容積、生精能力和妊娠率方面并無顯著差異［3－4］，生成精子的有效率為60%～70%，治療無效的患者可能直接選擇供精助孕。而部分學者認為GnRH脈沖泵在誘導精子生成方面優(yōu)于促性腺激素治療［5－6］，更有利于刺激睪丸體積的增大，誘導精子生成需要的時間更短，精子生成率約90%，對于促性腺激素誘導精子失敗的患者可以嘗試GnRH脈沖泵治療。促性腺激素療法優(yōu)勢在于適用于各種原因的HH，并且經(jīng)濟、患者注射方便，無需日常護理，個人私密性好等，但是部分患者長期應用后可能導致對促性腺激素的抵抗，這種抵抗可能與體內產(chǎn)生中和性抗體有關；而脈沖治療是通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進垂體GnRH脈沖式分泌，LH和FSH穩(wěn)定在正常水平，并保持垂體對GnRH的敏感性；另外人類生精細胞可能存在GnRH受體，GnRH可能直接刺激睪丸精子的生成和成熟。GnRH脈沖泵治療雖然更符合生理性促性腺激素分泌，療效較好，但只適用于垂體功能正常的患者；費用比較昂貴；可能不同程度影響患者勞動、體育活動等，日常護理需要醫(yī)務人員輔導；再者日常佩戴脈沖容易受到周圍同事的“關注”，私密性較差。部分低促性腺激素患者攜帶KAL1基因突變，由于該突變破壞了GnRH信號轉導通路，這部分患者對GnRH治療不敏感［7］。

本研究選擇的4例促性腺激素治療未能成功誘導出精子的患者，均為先天性低促性腺激素性性腺功能減退，均有較強烈的GnRH脈沖治療意愿，治療半年內均有少量精子生成，甚至自然妊娠。治療獲得成功的主要理由和體會在于，我們預先經(jīng)過垂體興奮試驗證實了患者的垂體功能正常。雖然本研究中妊娠病例的精子總數(shù)較少，降低了每個周期自然妊娠率，但其配偶年齡較小，排卵、輸卵管等生育能力評估較好，可以彌補男性精子總數(shù)較少的缺陷，沒有影響臨床自然妊娠的結局，這也與國內王海等［8］報道的在精子濃度極低的情況下，2例特發(fā)性HH患者獲得配偶自然妊娠的結果一致。國外學者也報道了部分低促性腺激素病例治療后于中度少精子時自然妊娠［9］。對于急于妊娠的病例，雖然精液參數(shù)沒有達到正常范圍，仍可以選擇采用如人工授精等簡單的助孕技術［10］，縮短期待妊娠時間，并且減少了經(jīng)濟費用和患者配偶的痛苦。本研究中誘導精子生成需要的時間比國外學者報道的時間（中位時間7．1個月）短［5，9］，可能是由于前期的促性腺激素治療促進了睪丸體積的增大，有利于以后精子的生成。由本研究中的病例及國內外其他臨床資料可見，脈沖治療作用原理更接近于人體生理，可以作為促性腺激素誘導精子生成失敗后的補充療法；雖然4例患者誘導后均為重度少精子癥，臨床上仍可以給予配偶生育力評估較好的患者自然生育的機會。低促性腺激素性不育臨床發(fā)病率較低，脈沖治療是否在誘導精子生成方面的療效優(yōu)于促性腺激素治療，以及其治療的時機、療程、劑量、療效和并發(fā)癥等，仍需要多中心、大樣本數(shù)據(jù)進一步論證。