侯 敬， 張 義， 郭艷巍， 闞長利， 朱艷菊， 曲東輝， 張秀榮

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院， 河北 承德 067000)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome ，PCOS)是一種常見的臨床疾病，主要發(fā)病原因為內(nèi)分泌相關(guān)激素紊亂和多種代謝異常，發(fā)病率約為5%～10%。PCOS發(fā)病于青春期，主要病理改變?yōu)殚L期的胰島素抵抗導致的持續(xù)型無排卵、卵巢多囊樣變化、雄性激素增多等，引發(fā)多毛癥、月經(jīng)不調(diào)、不孕癥頻發(fā)以及糖尿病、骨質(zhì)疏松、心血管疾病、反復流產(chǎn)等，更加重了子宮內(nèi)膜癌及腫瘤的風險[1]。其發(fā)病機制目前還處于探討狀態(tài)，國內(nèi)尚無有效根治此證的方案。據(jù)文獻報道[2]，凝集素家族的半乳糖凝集素-3(Galectin-3)與葡萄糖代謝過程關(guān)系密切，并對肥胖及由此引發(fā)的胰島素抵抗及炎癥反應有重要的調(diào)節(jié)作用，參與PCOS的發(fā)生和發(fā)展。本研究擬采用二甲雙胍與炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合用藥，檢測Galectin-3、性激素、血糖、血脂等指標，旨在明確聯(lián)合用藥對PCOS的治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料:所有資料均為我院2017年1月至2018年1月符合以下PCOS納入標準及排除標準的病例為研究對象，共90例。將符合標準的患者以隨機數(shù)表采用簡單隨機分組方法分為觀察組和對照組，每組45例。觀察組患者年齡為22～37歲，均值為26.98±3.74(歲)，對照組年齡為23～39歲，均值為27.02±3.49(歲)，兩組患者比較無顯著性差異(t=-0.058，P=0.954)，說明兩組患者年齡具有可比性。本研究報送院倫理委員會，經(jīng)批準后執(zhí)行。納入標準：①年齡20～40歲。②入選PCOS的患者均嚴格符合鹿特丹會議所制定的診斷標準：a.稀發(fā)排卵或無排卵；b.符合高雄激素或高雄激素血癥的臨床表現(xiàn);c.存在卵巢多囊樣改變：經(jīng)腹部B超提示，卵巢一側(cè)或兩側(cè)分布有12個以上的大小約為2～9mm的小卵泡，和(或)卵巢體積超過10mL；以上3項符合其中2項。③本次治療前3個月未接觸過任何激素類藥物。排除標準：①存在智力障礙或精神障礙及臟器功能嚴重異常者；②對本次治療用藥物有過敏現(xiàn)象者；③排除合并高泌乳素血癥或甲狀腺、腎上腺等分泌相關(guān)性疾病，如高泌乳素血癥、庫欣綜合征、甲狀腺功能異常、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥與皮質(zhì)醇增多癥等)；排除其他與Galectin-3升高相關(guān)的疾病等。

1.2治療方法:對照組口服炔雌醇環(huán)丙孕酮(規(guī)格：每片含醋酸環(huán)丙孕酮2mg和炔雌醇0.035mg，生產(chǎn)廠家：Bayer Weimar Gmbh und Co.KG，批號：372A)，1片/日，連續(xù)服用21d。觀察組按上述劑量口服炔雌醇環(huán)丙孕酮，同時口服鹽酸二甲雙胍片(規(guī)格：0.25g/片，生產(chǎn)廠家：貴州天安藥業(yè)股份有限公司，批號：20171064)0.5g/日，連續(xù)服用30d。對照組及觀察組均治療3個月。

1.3觀察指標及評價標準

1.3.1觀察指標:對兩組患者進行常規(guī)檢查，記錄臨床資料，包括姓名、年齡、月經(jīng)周期、婚育史及高血壓、糖尿病、冠心病等家族史以及體質(zhì)量(kg)、身高(m)、腰圍(cm)、臀圍(cm)，計算體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)(BMI =體重 (kg) /身高 (m2))和腰臀比(Waist-to-Hip Ratio,WHR)(WHR =腰圍(cm)/臀圍(cm))。于治療前及治療后月經(jīng)周期3～7d均進行激素、血糖、血清半乳糖凝集素-3(Galectin-3)水平及B超檢查，若無優(yōu)勢卵泡，于次日早晨8～10點及采集空腹靜脈血10mL，3000r/min離心10min，取上清，進行指標測定。利用酶標儀采用ELISA法檢測治療前后血清Galeclin-3水平(Human Galeclin-3 ELISA Kit，購于上海酶聯(lián)，批號：201804)；免疫化學發(fā)光法檢測性激素水平，包括卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)、雌二醇(E2)；葡萄糖氧化法檢測空腹血清葡萄糖(FPG)水平，電化學發(fā)光法測定空腹胰島素(FINS)水平，計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR，HOMA-IR=(FBG×FINS/22.5)；全自動分析儀測定血脂四項水平，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)；記錄各項指標檢測結(jié)果。

1.3.2評價標準:治療后依據(jù)以下排卵和妊娠標準，記錄并計算觀察組和對照組排卵率、妊娠率及流產(chǎn)率。排卵標準：患者行陰道B超檢查，結(jié)果顯示優(yōu)勢成熟卵泡消失或縮小，內(nèi)部結(jié)構(gòu)變化，逐漸模糊，子宮直腸陷凹呈現(xiàn)出游離液體。妊娠判定標準:患者進行尿妊娠試驗，結(jié)果呈陽性，血HCG>25U/L，則判定為生化妊娠，且B超檢查見妊娠囊判定為臨床妊娠。

2 結(jié) 果

2.1臨床指標比較

2.1.1BMI、WHR、Galeclin-3比較:治療前，觀察組和對照組各指標比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后，觀察組BMI、WHR、Galeclin-3治療前后差值均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后BMI WHR Galeclin-3比較

2.1.2性激素水平比較:治療前，觀察組和對照組各指標比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后，觀察組LH、T、E2治療前后差值均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組FSH與對照組比較，差值無顯著性差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后性激素水平比較

2.1.3血脂水平比較:治療前，觀察組和對照組各指標比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后，觀察組TG、HDL、LDL治療前后差值均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。觀察組TC與對照組比較，差值無顯著性差異(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂水平比較

2.1.4胰島功能比較:治療前，觀察組和對照組各指標比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后，觀察組FBG、FINS、HOMA-IR治療前后差值均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后胰島功能比較

2.2治療后排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率比較:治療后，觀察組排卵率、妊娠率均顯著高于對照組(χ2=20.083,P=0.000;χ2=4.486,P=0.034)，流產(chǎn)率均顯著低于對照組(χ2=4.264,P=0.039)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)，見表5。

表5 兩組患者治療后排卵率妊娠率流產(chǎn)率比較n(%)

3 討 論

PCOS是一種常見的內(nèi)分泌性疾病，已成為生殖領(lǐng)域中亟待解決的重大問題之一，其發(fā)病機制尚不明確，主要涉及以下幾個方面。①遺傳因素[3]：與胰島素受體、纖維蛋白基因、肥胖基因等有關(guān)。②LH含量升高：LH升高可導致LH/FSH比值升高，引發(fā)下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO)的紊亂。③高雄激素血癥：過多的雄激素不能有效轉(zhuǎn)化為雌激素，阻礙卵泡的正常生長，導致排卵停止。④高胰島素血癥及胰島素抵抗(IR)：IR可導致機體代償性產(chǎn)生過多胰島素，形成胰島素血癥，使雄激素進一步增多[4]。⑤低濃度的炎癥：炎癥信號傳遞可能與胰島素受體有關(guān)，影響卵巢顆粒細胞轉(zhuǎn)化[5]。⑥肥胖及環(huán)境因素：體質(zhì)量的異常增加和一些環(huán)境因素間接影響LH和雄激素等性激素的分泌[6,7]。本研究中納入性激素水平、血脂水平及胰島功能指標，足以說明患者治療前已患有胰島素血癥，處于性激素紊亂狀態(tài)。因此，在提高胰島素的敏感性、改善胰島素抵抗是治療PCOS的關(guān)鍵。

炔雌醇環(huán)丙孕酮是炔雌醇和醋酸環(huán)丙孕酮的復合制劑，炔雌醇可以通過正、負反饋調(diào)節(jié)HPO軸，調(diào)節(jié)激素分泌，而醋酸環(huán)丙孕酮可拮抗雄激素，充當孕激素和抗促性腺激素的作用。二者同時發(fā)揮作用，可抑制LH釋放和雄激素生成，改善PCOS癥狀[8]。二甲雙胍可通過抑制肝臟合成葡萄糖、降低機體對糖的吸收，提高胰島素效能或直接刺激卵巢顆粒細胞等改善IR癥狀[9]。Galeclin-3是凝集素的一種，參與細胞黏附、細胞活化、細胞凋亡等生物過程。據(jù)文獻報道[10]，Galeclin-3可調(diào)節(jié)胰島素水平，與PCOS患者孕酮、FINS、HOMA-IR、T等呈正相關(guān)，且動物實驗證實小鼠卵巢和腎上腺中均有Galeclin-3和雄激素的表達，提示Galeclin-3可能介導雄激素生成，影響PCOS發(fā)生發(fā)展。本研究中兩種治療方案均能顯著降低LH、T、E2水平，但聯(lián)合用藥更加有效改善BMI、WHR，降低血糖、血脂、Galeclin-3水平，并可提高排卵率、妊娠率，降低流產(chǎn)率，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示聯(lián)合用藥可有效緩解胰島素抵抗、調(diào)節(jié)性激素水平，有效緩解PCOS，提高排卵率和妊娠率。