丁麗麗， 王 軍

(江蘇省徐州市兒童醫(yī)院神經(jīng)科， 江蘇 徐州 221000)

新生兒缺血缺氧性腦病(HIE)是圍產(chǎn)期常見的一種腦損害，主要由于圍分娩期多種原因?qū)е碌哪X組織缺血缺氧所致。據(jù)統(tǒng)計，新生兒死亡占5歲以下兒童和新生兒死亡者的41%，其中死于窒息與產(chǎn)傷者占比約23%，且產(chǎn)傷可導致新生兒殘疾甚至終生不愈。而HIE是新生兒其后傷殘的主要病因，對家庭和個人的發(fā)展均可產(chǎn)生嚴重的不良影響。新生兒HIE若得不到及時有效的治療，不僅可發(fā)展為癲癇，甚至可能會出現(xiàn)智力障礙、中樞性視聽障礙等嚴重不良預后，且存在高死亡風險，需引起高度重視[1,2]。鼠神經(jīng)生長因子(mNGF)是目前臨床上常用的一種新生兒HIE治療藥物，可保護腦組織；鹽酸納美芬是一種高選擇性和特異性阿片受體拮抗劑，已被證實有腦保護作用[3]。新生兒HIE存在不同程度的腦電活動異常，但關于2種藥物聯(lián)用對新生兒HIE腦電活動及預后的影響尚鮮有報道。鑒于此，本研究特嘗試在支持治療的基礎上將鹽酸納美芬與mNGF聯(lián)合應用，并進行對照試驗探討該方案對新生兒HIE腦電活動、預后的影響，觀察其有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1臨床資料：選取醫(yī)院2016年7月至2018年7月收治的104例新生兒HIE展開臨床研究，按照簡單、隨機化方法分為常規(guī)組與聯(lián)合組。納入標準：①均符合新生兒HIE診斷標準，即有明確的導致胎兒宮內(nèi)窘迫的產(chǎn)科病史和胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn)(胎心率持續(xù)至少5min<1000次/min，羊水3度污染)或分娩期間有明顯窒息病史，出生時重度窒息(出生1min Apgar評分≤3分，出生5min Apgar評分≤分，出生即刻臍動脈pH值≤7)，出生后不久即出現(xiàn)意識改變、肌張力改變、原始反射異常等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，持續(xù)時間≥24h，部分嚴重者可伴有驚厥、瞳孔改變等癥狀，前囟張力增高；②家屬均對本研究知情同意。排除標準：①合并宮內(nèi)感染、先天性發(fā)育畸形、遺傳代謝性疾病等；②存在外傷所致的腦損傷；③伴有呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等疾??；④伴有顱內(nèi)出血者。剔除標準：①研究期間主動放棄治療者；②中轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院接受治療者。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批。本組104例受試者中共有男53例、女51例，分娩孕周37～42周，平均(40.10±1.71)周，出生日齡2h～6h，平均(3.09±0.45)h，出生體質(zhì)量1870～4220g，平均(2435.83±113.85)g，嚴重程度：輕度：34例、中度42例、重度28例，病因：宮內(nèi)呼吸窘迫60例、娩出時嚴重窒息40例。兩組基線資料對比均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表1。

表1 基線資料對比

1.2方法:常規(guī)組均給予基礎支持+mNGF，①基礎支持治療：包括吸氧、控制顱內(nèi)壓、改善呼吸循環(huán)、止驚、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、應用腦細胞活化劑、亞低溫療法等；②mNGF：mNGF(未名生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S20060052，30μg/瓶)30μg肌肉注射，每天1次，持續(xù)1周。聯(lián)合組均給予基礎支持+mNGF+鹽酸納美芬：①基礎支持與mNGF的治療方法與常規(guī)組均完全相同；②鹽酸納美芬：鹽酸納美芬(靈寶市豫西藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20080816，1mL:0.1mg納美芬)靜脈推注，劑量為0.1mg/次，每天1次，連用1周。

1.3觀察指標:①對比兩組治療前后腦電活動，所有患兒均于治療前后采用日本光電4418型腦電圖機進行腦電圖檢查，以觀察腦電活動變化，首先按照國際電極安裝法[4]進行單雙極導聯(lián)連接，記錄覺醒-動態(tài)睡眠-靜態(tài)睡眠周期的全過程，首次描記在入院后立即進行，末次描記在治療后進行，每次描記時間為30～45min，腦電活動異常狀態(tài)包括電靜息、爆發(fā)-抑制、低電壓、彌漫性波、單一節(jié)律放電等；②對比臨床療效，將治療后意識清醒、驚厥癥狀基本消失、肌張力原始反射顯著恢復、呼吸平穩(wěn)、前囟張力基本恢復正常、瞳孔光反應靈敏、腦電活動基本完全恢復正常、臨床癥狀顯著減輕者記為顯效；將治療后意識狀態(tài)好轉(zhuǎn)、驚厥癥狀有所減輕、肌張力原始反射有所恢復、呼吸狀態(tài)改善、前囟張力有所恢復、瞳孔光反應好轉(zhuǎn)、腦電活動好轉(zhuǎn)、臨床癥狀減輕者記為有效；將治療后未達到上述有效標準甚至病情惡化者記為無效；總有效率=(顯效+有效)/本組總例數(shù)×100.00%；③對比藥物不良反應，基礎支持+mNGF常見藥物不良反應有循環(huán)障礙、血小板減少、低氧血癥等；鹽酸納美芬常見藥物不良反應有心動過緩、震顫等；④后遺癥預后：均隨訪6個月，統(tǒng)計癲癇、運動障礙、智力障礙、中樞性視聽障礙、多動癥的發(fā)生率。

2 結 果

2.1兩組治療前后腦電活動對比:聯(lián)合組和常規(guī)組治療期間各有2例出現(xiàn)危象，中轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院治療，剔除本研究。治療后兩組電靜息、爆發(fā)-抑制、低電壓、彌漫性波、單一節(jié)律放電發(fā)生率均顯著降低(P<0.05)，且治療后聯(lián)合組上述腦電異常活動發(fā)生率均明顯低于常規(guī)組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后腦電活動對比n(%)

2.2臨床療效對比:與常規(guī)組比較，聯(lián)合租總有效率顯著提高，有統(tǒng)計學差異(P<0.05),見表3。

表3 臨床療效對比n(%)

2.3藥物不良反應對比:兩組各項藥物不良反應發(fā)生率對比均未見統(tǒng)計學差異(P>0.05)，且聯(lián)合組總藥物不良反應發(fā)生率為14.00%，與常規(guī)組的8.00%對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 藥物不良反應對比n(%)

2.4后遺癥對比:聯(lián)合組有1例癲癇合并運動障礙、1例癲癇合并智力障礙；對照組有4例癲癇、1例癲癇合并運動障礙、1例癲癇合并運動障礙合并智力障礙、1例癲癇合并中樞性視聽障礙、1例多動癥。兩組均無死亡。聯(lián)合組癲癇、運動障礙、總預后不良發(fā)生率均低于常規(guī)組(P<0.05)，見表5。

表5 后遺癥對比n(%)

3 討 論

新生兒HIE可伴有不同程度的腦電活動異常[5]。有研究發(fā)現(xiàn)[6]，部分病情嚴重的新生兒HIE癲癇、多動癥、運動障礙、智力障礙等預后不良的發(fā)生風險高。因此臨床上針對新生兒HIE治療期間應注重改善其腦電活動，改善預后。

本次研究顯示，聯(lián)合組治療后異常腦電活動發(fā)生率均明顯下降，且均明顯低于常規(guī)組，可知對新生兒HIE在基礎治療、mNGF的基礎上聯(lián)合鹽酸納美芬治療可顯著改善腦電活動；聯(lián)合組總有效率高于常規(guī)組，可知鹽酸納美芬治療新生兒HIE可增強效果。新生兒HIE的基礎治療可控制臨床癥狀，穩(wěn)定生命體征。mNGF屬于神經(jīng)保護劑和營養(yǎng)劑，可促進神經(jīng)細胞生長，對神經(jīng)再生和神經(jīng)元功能的恢復也有積極的促進作用。國內(nèi)外研究學者均主張在神經(jīng)營養(yǎng)的基礎上聯(lián)合其它新型藥物治療[7,8]，以獲得理想的成效。鹽酸納美芬屬于新型內(nèi)源性嗎啡受體拮抗劑，能與μ、κ、等多種類型阿片受體相結合，阻斷內(nèi)源性阿片肽與外周及中樞神經(jīng)的阿片受體相結合，減輕甚至解除內(nèi)源性阿片肽對腦血管的抑制作用，控制氧自由基、一氧化氮和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，改善局部微循環(huán)。鹽酸納美芬在新生兒HIE中應用也有助于改善細胞能量代謝狀態(tài)，糾正細胞內(nèi)離子紊亂，減輕腦損傷，并且還可減少缺血缺氧誘導的毒素釋放量，促進神經(jīng)功能恢復。喬健等人報道顯示[9]，在新生兒HIE治療中應用鹽酸納美芬，可顯著改善腦損傷相關因子水平。另外，鹽酸納美芬在新生兒HIE治療中應用還可阻斷應激反應，解除心血管系統(tǒng)被抑制的狀態(tài)，增強心肌收縮力，提高心輸出量，從而有利于增加腦血流灌注，并且對損傷的神經(jīng)組織再生也有積極的促進作用，因而可發(fā)揮理想的療效。本研究將鹽酸納美芬與mNGF聯(lián)合應用于新生兒HIE治療中發(fā)現(xiàn)腦電活動狀態(tài)顯著改善，提示該方案可有效改善腦電生理活動，且療效理想。此外，本研究還顯示，聯(lián)合組總藥物不良反應發(fā)生率與常規(guī)組相近，可知該方案具有安全性和可靠性。在本研究關于兩組預后的對比結果中顯示，聯(lián)合組癲癇及總預后不良發(fā)生率顯著低于常規(guī)組，可知鹽酸納美芬聯(lián)合mNGF、基礎支持治療可顯著改善新生兒HIE的預后，尤其是對癲癇的發(fā)生風險有良好的控制作用。

綜上所述，在新生兒HIE實施基礎支持治療的同時聯(lián)合應用鹽酸納美芬與mNGF可顯著改善腦電活動，療效理想且具有安全性，癲癇及總預后不良的發(fā)生風險也可得到顯著控制。