陳慶蕓, 李積威, 廖東琛, 蔡興俊

(海南省人民醫(yī)院， 海南 ?？?570311)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)由有害氣體進(jìn)入氣道或肺內(nèi)造成氣管或肺組織損傷，產(chǎn)生大量炎癥反應(yīng)產(chǎn)生，是一種導(dǎo)致持續(xù)性的氣流受限產(chǎn)生的疾病[1]。有研究表明COPD在全球的發(fā)病率和死亡率都很高，已經(jīng)排名導(dǎo)致出現(xiàn)死亡率排名第4的疾病[2]。據(jù)WHO調(diào)查研究顯示：COPD將會(huì)成為導(dǎo)致全球經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重排名第5的疾病[3]。COPD的發(fā)病原因呈現(xiàn)多樣性，有環(huán)境原因和自身原因，在自身原因中有大量文獻(xiàn)說(shuō)明COPD的形成與炎癥因子具有直接關(guān)系[4]。喻益勇[5]研究表明COPD與炎癥因子白介素IL-18表達(dá)水平會(huì)顯著上升密不可分。腫瘤壞死因子參與多種癌癥細(xì)胞的表達(dá)，具有廣泛的生物活性，TNF-α在COPD疾病匯中會(huì)分泌增加炎癥細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，誘導(dǎo)氣道結(jié)構(gòu)損傷。還可以引起白介素例如IL-18和IL-6等炎性因子分化加劇，共同作用會(huì)增加支氣管上皮細(xì)胞粒細(xì)胞的形成。邢春蕊[6]研究表明COPD患者發(fā)生慢性缺氧，導(dǎo)致體內(nèi)紅細(xì)胞明顯增加，誘導(dǎo)血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，會(huì)抑制血流速度，導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓增高，易形成血栓及血栓前狀態(tài)。梁楊麗[7]研究表明對(duì)COPD患者進(jìn)行抗凝治療會(huì)明顯改善患者高粘滯狀態(tài)，改善患者生存預(yù)后。所以，本文通過(guò)94例COPD患者，觀察使用抗凝藥物治療對(duì)COPD患者體內(nèi)血清腫瘤壞死因子TNF-α及白介素表水平變化的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2017年1月至2018年6月在本院呼吸科確診的出現(xiàn)肺功能阻塞性通氣功能障礙的慢性阻塞性肺疾病患者94例，隨機(jī)分為常規(guī)組和抗凝組，每組47例，常規(guī)組患者男性28例，女性19例，年齡45～70歲，平均年齡(62.8±9.8)歲，患病時(shí)間(8.37±5.34)年?？鼓M患者男性30例，女性17例，年齡46～69歲，平均年齡(61.8±9.67)歲，患病時(shí)間(7.94±6.32)，兩組在年齡、性別和患病時(shí)間程度無(wú)差異性(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除指標(biāo):納入：①所有患者經(jīng)病理確診均為慢性阻塞性肺疾?。虎诜先珖?guó)慢性阻塞性肺疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者及家屬簽署知情同意書。排除：①所有患者有過(guò)敏史；②長(zhǎng)期使用抗凝、抗血小板藥物；③癌癥、自身免疫疾病、肝腎功能不全等患者除外。

1.3給藥方法:常規(guī)組COPD患者給予噻托溴胺(武漢盛寶詳科技發(fā)展有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20170279)18ug吸入qb，沙美特羅氟替卡松(Glaxo Wellcome Production，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160045)50ug/500ug，50ug為1吸Bid，口服羧甲司坦片化痰(國(guó)藥集團(tuán)汕頭金石制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：44021941)，每日三次，一次兩片，每片250mg。抗凝組在常規(guī)組的基礎(chǔ)上加用華法林鈉片(Orion Corporation芬蘭，批準(zhǔn)文號(hào)：20171027)，3.0mg/片，使用方法:在使用初期1～3d時(shí)，每天1mg，每日一次，3d后可以增加到每日3mg，每日一次。3周為一個(gè)療程，兩組患者均≥2個(gè)療程以上。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1兩組患者臨床療效:觀察兩組患者臨床治療效果。判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：患者咳痰和氣促等現(xiàn)象消失；有效：患者可是、咳痰和氣促有所改善；無(wú)效：患者出現(xiàn)咳痰和氣促無(wú)改善甚至加重。

1.4.2D二聚體定量檢測(cè):抽取兩組患者靜脈血5mL，采用酶連免疫吸附法觀察治療前和治療后血漿D二聚體變化情況，參考值為參考值0～0.55mg/L。

1.4.3TNF-α、IL-18和IL-6指標(biāo)檢測(cè):所有患者采用普利生C2000-A型全自動(dòng)凝血分析儀，抽取患者外周血，在治療前、結(jié)束后觀察患者體內(nèi)TNF-α、IL-18和IL-6指標(biāo)檢測(cè)水平變化，采用ELISA檢測(cè)。

1.4.4不良反應(yīng)發(fā)生率:觀察兩組COPD患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包含：瘀斑、血小板數(shù)量增多、凝血時(shí)間延長(zhǎng)、瘀點(diǎn)聲音嘶啞和皮疹等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS.19統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)本文所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，兩組患者的臨床療效、D二聚體定量能、外周血TNF-α、IL-18和IL-6指標(biāo)和不良反應(yīng)采用卡方或t檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)采用百分比或均值加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，P<0.05表示差異顯著。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效:抗凝組COPD患者在臨床效果的顯效率明顯高于常規(guī)組(P<0.05)，在有效率上無(wú)明顯變化，常規(guī)組COPD患者在無(wú)效率方面明顯高于抗凝組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 兩組COPD患者臨床療效比較n(%)

2.2兩組患者D二聚體定量分析:治療前兩組無(wú)明顯變化(P>0.05)，治療后的兩組D二聚體均下降且治抗凝組明顯低于常規(guī)組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者D二聚體定量分析

2.3兩組患者TNF-α、白介素指標(biāo)分析:兩組在治療前無(wú)差異(P>0.05)，治療后兩組的TNF-α、IL-18和IL-6的水平明顯少于治療前，且抗凝組上述指標(biāo)低于常規(guī)組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者TNF-α白介素指標(biāo)對(duì)比

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比:常規(guī)組和抗凝組均出現(xiàn)不同程度瘀斑、血小板數(shù)量增加等癥，單瘀斑自行消退，血小板及凝血時(shí)間回歸正常水平，兩組無(wú)差異性(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比n(%)

3 討 論

COPD是一種以氣流受限為特征的肺部疾病，它與慢性支氣管炎和肺氣腫密切相關(guān)，甚至可發(fā)展為肺源性心臟病。它在臨床表現(xiàn)為不完全可逆并呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展，已經(jīng)嚴(yán)重危害患者的生存質(zhì)量的勞動(dòng)能力。有研究表明我國(guó)COPD患者逐年增多，2015年死于COPD疾病發(fā)患者將近33萬(wàn)人，它已經(jīng)成為危害人類身體健康的重要疾病之一[8]。COPD發(fā)病原因較為復(fù)雜，外界環(huán)境可能與長(zhǎng)時(shí)間吸煙有關(guān)，自身關(guān)系可能與家族遺傳有關(guān)系。目前臨床治療COPD發(fā)方法有抗感染和平氣促等常規(guī)療法，但是治療效果都不太理想，所以，采取有效方法治療COPD顯得至關(guān)重要。

本文對(duì)COPD患者進(jìn)行不同方法治療觀察得出，抗凝組COPD患者在臨床效果的顯效率明顯高于常規(guī)組(P<0.05)，在有效率上無(wú)明顯變化，常規(guī)組COPD患者在無(wú)效率方面明顯高于抗凝組(P<0.05)；治療前兩組無(wú)明顯變化(P>0.05)，治療后的兩組D二聚體均下降且治抗凝組明顯低于常規(guī)組(P<0.05)。常規(guī)藥物可以有效提高COPD患者的臨床療效，但是有專家表明在使用常規(guī)藥物的同時(shí)還可以加用抗凝藥物例如華法林鈉片，可以增加患者的臨床療效[9]。COPD疾病會(huì)造成患者體內(nèi)肺組織的改變；甚至波及氣道，是肺泡受到損傷，可以加快肺血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂和失調(diào)。有研究認(rèn)為COPD患者長(zhǎng)時(shí)間缺氧會(huì)導(dǎo)致代謝紅細(xì)胞膜的能量失調(diào)，導(dǎo)致紅細(xì)胞膜水平持續(xù)升高，血黏度增加，加重血小板粘附和聚集促使血液抗凝功能衰退。在COPD患者治療期間使用抗凝藥物可以明顯改善患者病情，且患者體內(nèi)D二聚體明顯下降，已知D二聚體是反應(yīng)血栓前狀態(tài)的敏感指標(biāo)，COPD體內(nèi)的D二聚體指標(biāo)明顯高于正常人，這與本文研究結(jié)果相似。

有研究表明COPD疾病的形成與炎癥因子有關(guān)，宋淑范[10]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)COPD大鼠肺部的多個(gè)位置有明顯的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞大量增多，其中腫瘤壞死因子TNF-α和白介素IL-18和IL-6是其中重要指標(biāo)之一。當(dāng)COPD患者出現(xiàn)血液高凝狀態(tài)時(shí)，會(huì)誘發(fā)高碳酸血癥的產(chǎn)生，會(huì)通過(guò)多種方式誘導(dǎo)多種炎性因子，例如TNF-α、IL-18作用于巨噬細(xì)胞來(lái)增加纖維蛋白原細(xì)胞活化表達(dá)，加劇血小板的增加金額聚集，降低血流速度，甚至肺動(dòng)脈高壓形成，最后肺循環(huán)中形成栓塞[11]。本文研究顯示：兩組在治療前無(wú)差異(P>0.05)，治療后兩組的TNF-α、IL-18和IL-6的水平明顯少于治療前，抗凝組上述指標(biāo)低于常規(guī)組(P<0.05)。兩組患者不良反應(yīng)例如瘀斑、血小板數(shù)量增加等現(xiàn)象無(wú)差異性，服藥后可自行消失并緩解。TNF-α、IL-18和IL-6等炎性因子水平升高會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。文倩等人[12]的研究表明華法林鈉片可以明顯降低COPD患者血清中TNF-α、IL-18和IL-6表達(dá)水平，改善氣管炎癥。華法林鈉片對(duì)于COPD疾病，王虹娟[13]研究表明華法林鈉片會(huì)減少患者巨噬細(xì)胞內(nèi)的TNF-α，IL-18和IL-6的分泌和表達(dá)，從而改善患者病情。這與本文研究結(jié)果相似。

綜上所述：COPD患者口服抗凝藥物可以明顯降低血清中TNF-α、IL-18和IL-6炎癥因子的水平，可能因此改善患者肺循環(huán)，明顯改善COPD的臨床療效，且此類藥物價(jià)格便宜，用法簡(jiǎn)單，值得臨床推廣。