任 華， 張之梁， 蔡 偉， 黃曉怡， 龐小芬

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院老年科， 上海 200020)

骨質(zhì)疏松癥是臨床常見代謝性骨病，多源于繼發(fā)性因素，其中糖尿病骨質(zhì)疏松癥(diabetic osteoporosis，DOP)近年備受臨床關(guān)注[1]。DOP可能與糖尿病患者高血糖、峰值骨量獲得不足、晚期糖基化終產(chǎn)物堆積、胰島素缺乏或作用不足、慢性并發(fā)癥等因素有關(guān)，這些因素可導(dǎo)致患者在糖尿病病理生理過程中出現(xiàn)骨量減少、骨骼微結(jié)構(gòu)破壞、骨骼脆性增加，引發(fā)DOP[2]。目前DOP臨床治療主要為藥物治療，針對糖尿病需應(yīng)用藥物控制患者血糖水平，針對骨質(zhì)疏松癥以補(bǔ)充鈣及維生素D為基本防治策略，碳酸鈣D3即為鈣補(bǔ)充劑[3]。唑來膦酸為抗骨質(zhì)疏松癥藥物，臨床應(yīng)用廣泛，可抑制破骨細(xì)胞功能，阻止骨吸收，安全有效，其治療骨質(zhì)疏松癥的良好療效預(yù)示著其在DOP治療中具有重要潛力[4]。因此，本研究應(yīng)用唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療DOP，觀察其療效，供臨床參考，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇我院老年科2015年9月至2018年5月收治的符合研究標(biāo)準(zhǔn)的110例DOP患者展開研究。110例研究患者根據(jù)簡單隨機(jī)分組法隨機(jī)分為對照組與實驗組各55例。其中對照組男31例，女24例；年齡48～70歲，平均(59.74±10.52)歲；平均空腹血糖(7.87±2.51)mmoL/L；糖尿病病程1～11年，平均(5.13±2.32)年；身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20～26kg/m2，平均(23.26±2.27)kg/m2。實驗組男32例，女23例；年齡50～70，平均(61.52±10.77)歲；平均空腹血糖(7.94±2.48)mmoL/L；糖尿病病程1～12年，平均(4.96±1.94)年；身體質(zhì)量指數(shù)20～27kg/m2，平均(23.42±3.16)kg/m2。兩組患者臨床基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行2型糖尿病診斷；參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行骨質(zhì)疏松癥診斷，經(jīng)骨密度儀檢測T值≤-2.5SD；年齡為48～75歲；近3個月內(nèi)未接受骨質(zhì)疏松癥相關(guān)治療；已簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在甲狀腺疾病、皮質(zhì)醇增多癥、肝腎功能異常、骨瘤骨轉(zhuǎn)移等影響骨代謝的疾??；近3個月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素藥物導(dǎo)致骨質(zhì)疏松；近6個月內(nèi)應(yīng)用影響骨代謝水平的藥物(鈣劑、維生素D、類固醇激素等)；合并惡性腫瘤；合并嚴(yán)重營養(yǎng)不良；長期低鈣飲食；合并嚴(yán)重心腦血管疾??；合并嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病等；存在研究用藥禁忌癥。

1.3治療方法:研究患者均進(jìn)行糖尿病治療(服用降糖藥、控制飲食、進(jìn)行適度運(yùn)動等)。在此基礎(chǔ)上，對照組患者予碳酸鈣D3(惠氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10950029，0.6g/片)口服，1片/d，頓服。實驗組患者給予唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療，碳酸鈣D3用藥同對照組，再予5mg唑來膦酸注射液(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113138，100mL:5mg/支)靜脈滴注，每次滴注時間≥15min，1次/年。兩組患者均治療1年后，觀察療效。

1.4觀察指標(biāo)：①臨床療效：參考糖尿病與骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容，觀察患者臨床癥狀，檢測骨密度等檢查指標(biāo)，制定療效標(biāo)準(zhǔn)如下：痊愈：患者腰腿酸痛、行動不便等癥狀完全消失，骨密度及骨礦含量均恢復(fù)正常水平：好轉(zhuǎn)：患者腰腿酸痛、行動不便等癥狀得到改善，骨密度及骨礦含量均明顯提高；無效：未達(dá)到上述改善標(biāo)準(zhǔn)；總有效=痊愈+好轉(zhuǎn)；②骨密度：采用骨密度儀檢測患者治療前后腰椎L1～4、股骨頸、股骨粗隆、Wards三角區(qū)的骨密度水平；③骨代謝指標(biāo)：治療前后采集患者血液，以全自動生化儀檢測血磷(P)、血鈣(Ca)水平，以全自動酶標(biāo)免疫分析儀測定骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)、骨鈣素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins，BGP)、β-膠原片段(beta-crosslaps，β-CTX)水平；④疼痛狀況與不良反應(yīng)：治療前后均采用視覺模擬評分法(VAS)評價患者疼痛程度，VAS評分將疼痛對應(yīng)0～10分，分?jǐn)?shù)越高表明疼痛越強(qiáng)烈；記錄治療過程中的不良反應(yīng)；⑤炎癥因子：治療前后采集患者血液，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細(xì)胞介素-8(interleukin-8，IL-8)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較：經(jīng)治療，實驗組總有效率為94.54%，高于對照組的80.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較n(%)

2.2兩組不同部位骨密度比較：治療后，兩組腰椎L1～4、股骨頸、股骨粗隆、Wards三角區(qū)的骨密度值較治療前增加，且實驗組增加幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表2。

2.3兩組骨代謝指標(biāo)比較：治療后，兩組血P、血Ca水平較治療前均升高，但差值比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療前后組間比較也無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組BALP、BGP及β-CTX水平較治療前降低，且實驗組降低幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組疼痛情況：治療后，兩組VAS評分較治療前降低，且實驗組降低幅度大于對照組，均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表2 兩組不同部位骨密度比較

表3 兩組骨代謝指標(biāo)比較

表4 兩組疼痛情況比較分)

2.5不良反應(yīng)比較：治療過程中，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組疼痛情況與不良反應(yīng)比較n(%)

2.6兩組炎癥因子比較：治療后，兩組IL-6、IL-8、TNF-α水平較治療前降低，且實驗組降低幅度大于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組炎癥因子比較

3 討 論

糖尿病會導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)經(jīng)常性骨礦含量與骨密度的降低及骨質(zhì)疏松的臨床癥狀，骨吸收速度超過骨形成速度后，骨的合成受到抑制，并發(fā)骨質(zhì)疏松癥形成DOP，尤其是與肥胖、代謝障礙密切相關(guān)的2型糖尿病，會使患者病理性骨折發(fā)生風(fēng)險大大增加[7]。DOP發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與患者糖尿病病變過程中內(nèi)分泌系統(tǒng)、代謝水平的變化有關(guān)，在這一病理過程中，患者代謝產(chǎn)物、其他濃度發(fā)生改變的物質(zhì)可通過影響Wnt/beta-catenin信號途徑、PI3K/Akt信號傳導(dǎo)途徑等多種信號傳導(dǎo)途徑直接或間接影響骨質(zhì)和骨量，其中，高血糖狀態(tài)會影響PI3K/Akt信號傳導(dǎo)途徑誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧，阻礙成骨細(xì)胞的增殖和分化；還會導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)會產(chǎn)生過多糖基化終末產(chǎn)物，影響成骨細(xì)胞多種基因表達(dá)，導(dǎo)致骨密度下降，而葡萄糖的高滲性會促進(jìn)骨髓脂肪分化，增加炎癥因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)及骨鈣素mRNA表達(dá)，促進(jìn)托樣受體-4(toll-like receptor-4，TLR-4)過表達(dá)，加重機(jī)體炎癥狀態(tài)進(jìn)而致胰島素抵抗，是糖尿病與骨質(zhì)疏松癥進(jìn)展的重要機(jī)制[8]。由此可知，糖尿病與骨質(zhì)疏松癥是相互影響、相互促進(jìn)的關(guān)系。因此，針對DOP治療改善患者血糖、血脂代謝狀態(tài)可改善骨狀態(tài)，抗骨質(zhì)疏松癥藥物則改善骨代謝，而骨組織可看作內(nèi)分泌器官，骨骼的成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞可合成、分泌生長因子、脂肪因子、骨調(diào)節(jié)蛋白等多種具有生物活性的細(xì)胞因子，參與能量代謝、炎癥反應(yīng)、內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)等多系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)，也有利于糖尿病代謝異常的調(diào)節(jié)[9]。

研究指出，糖尿病患者中處于缺乏維生素D狀態(tài)的患者約有90%，缺乏維生素D狀態(tài)會影響患者平衡能力與肌肉功能，因此DOP患者補(bǔ)充維生素D是必要的，可加強(qiáng)機(jī)體鈣磷代謝，促進(jìn)骨質(zhì)形成，具有良好抗骨量丟失效果，有效降低骨質(zhì)疏松患者脆性骨折風(fēng)險，使骨質(zhì)疏松癥防治指南中推薦的基礎(chǔ)治療手段。而唑來膦酸則是目前臨床中普遍應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松癥的雙磷酸鹽類抗代謝性骨病藥物，其具有獨特的咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)，注射后可迅速分布與骨骼，優(yōu)先聚集于高骨轉(zhuǎn)化部位，且其對羥基磷石灰親和力較其他雙磷酸鹽類藥物更強(qiáng)，更有利于在類骨質(zhì)中沉積羥基磷石灰晶體，進(jìn)而能夠持久阻止破骨細(xì)胞吸收軟骨與礦化骨，促進(jìn)正常骨質(zhì)生成，促進(jìn)骨吸收與骨生成平衡的恢復(fù)，增加骨密度，還可發(fā)揮誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡、抑制骨吸收的作用。唑來膦酸在骨質(zhì)疏松癥治療中的良好療效及安全性已得到臨床普遍認(rèn)可，將其拓展用于DOP治療或仍具有良好效果，由此，本研究在控制血糖的基礎(chǔ)上對應(yīng)給予患者唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療DOP，結(jié)果顯示，采用唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療的實驗組臨床總有效率明顯高于采用碳酸鈣D3治療的對照組，實驗組各部位骨密度水平較對照組更高，骨代謝水平及VAS評分改善情況優(yōu)于對照組，而兩組不良反應(yīng)并發(fā)癥比較并無顯著性差異，與潘穎等[10]研究指出的唑來膦酸在提高患者骨密度、緩解疼痛癥狀、改善骨代謝、保證血鈣與血磷穩(wěn)定方面具有良好作用的結(jié)果一致，說明了唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療DOP的安全有效性。此外，炎癥因子在DOP發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中發(fā)揮著重要作用，TNF-α可激活T細(xì)胞分泌大量核因子κB受體活化因子配體，其與對應(yīng)受體活化因子識別結(jié)合后激活破骨細(xì)胞，可增加骨吸收，同時，激活的T細(xì)胞也會分泌IL-6、IL-8等炎癥因子通過細(xì)胞內(nèi)信號通路激活破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨髓干細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞，增強(qiáng)骨吸收。而本研究結(jié)果顯示，實驗組上述因子改善水平較對照組更優(yōu)，說明唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療DOP可改善機(jī)體炎癥狀態(tài)，抑制骨吸收，具有良好的抗骨質(zhì)疏松作用。有報道指出唑來膦酸還可能通過影響膽固醇通路進(jìn)一步對參與免疫、炎癥調(diào)控的脂肪因子chemerin產(chǎn)生影響，進(jìn)行血脂調(diào)節(jié)，更有利于DOP患者血糖與血脂的調(diào)節(jié)，為DOP治療提供了新方向。

綜上所述，唑來膦酸聯(lián)合碳酸鈣D3治療DOP具有良好療效，可改善患者機(jī)體骨密度、骨代謝及炎癥因子水平，緩解患者臨床癥狀，糾正骨重建失衡，安全有效。