張 弢， 于 揚(yáng)， 隋 淼， 許靜宜， 楊曉輝

(大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌一科， 遼寧 大連 116001)

甲亢又稱為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，其主要是由于體內(nèi)甲狀腺激素分泌及合成量增加并促使代謝亢進(jìn)及交感神經(jīng)興奮而引發(fā)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[1]。甲狀腺激素分泌過多或分泌不足均可引起甲狀腺功能異常并促使體內(nèi)內(nèi)分泌代謝紊亂。研究顯示，甲狀腺激素還可參與骨代謝及骨骼重塑等生理病理過程，若甲狀腺激素水平升高可改變骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞活性進(jìn)而引起骨代謝紊亂[2,3]。目前關(guān)于甲亢患者體內(nèi)甲狀腺激素水平與骨代謝指標(biāo)的關(guān)系尚未完全闡明，因而進(jìn)一步探討甲亢患者特異性血清因子水平與甲狀腺激素及骨代謝指標(biāo)的關(guān)系對提高甲亢早期診斷及甲狀腺功能異常性骨病治療效果均具有重要意義。瘦素是由脂肪組織分泌的重要細(xì)胞因子，其可調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪代謝及神經(jīng)分泌等重要生理過程，研究表明瘦素可對機(jī)體下丘腦-垂體-甲狀腺軸發(fā)揮一定調(diào)控作用[4]。糖尿病合并甲亢患者中脂聯(lián)素表達(dá)水平明顯升高并與甲狀腺激素水平密切相關(guān)，并可促進(jìn)糖尿病患者發(fā)生甲亢病變[5]。關(guān)于甲亢患者中瘦素與脂聯(lián)素水平變化及其與甲狀腺激素水平的相關(guān)性研究較少。因此本研究通過檢測甲亢患者血清瘦素與脂聯(lián)素水平并分析其與甲亢患者甲狀腺激素水平及骨代謝指標(biāo)的關(guān)系，為甲亢患者早期診斷及預(yù)防骨質(zhì)疏松提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2018年4月至2019年3月本院診治的78例甲亢患者為甲亢組，所有患者均符合甲亢診療標(biāo)準(zhǔn)[6]。甲亢組患者男31例，女47例，年齡為20～55歲，平均年齡為(38.57±6.85)歲，測量身高及體質(zhì)量并計(jì)算BMI值(=體質(zhì)量/身高2)，BMI平均為(22.16±5.49)kg/m2。根據(jù)甲亢患者是否發(fā)生骨質(zhì)疏松分為骨質(zhì)疏松組(21例)與非骨質(zhì)疏松組(57例)。同時選取本院健康體檢正常志愿者56例為對照組，其中男22例，女34例，年齡為21～57歲，平均年齡為(39.12±5.78)歲，BMI平均為(19.83±3.18)kg/m2。兩組受試者年齡、性別及BMI指數(shù)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：病程超過3年；所有受試者均無骨折病史或相關(guān)骨科疾病患者；經(jīng)B超檢查確診為彌漫性甲狀腺腫大者；甲亢患者未使用維生素D及激素制劑等。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲亢癥并發(fā)癥患者；妊娠期或哺乳期婦女；精神異常者；肝、腎功能不全者；合并其他膠原代謝或骨關(guān)節(jié)疾病者；月經(jīng)不調(diào)女性；亞急性或橋本甲狀腺炎者。

1.2方 法

1.2.1采集血清樣本:所有受試者均于入組是次日清晨分別抽取空腹靜脈血10mL，放入離心管內(nèi)，室溫靜置30min，置于離心機(jī)離心，離心機(jī)轉(zhuǎn)速為3000r/min，時間為15min，吸取上層血清于另一試管內(nèi)，置-80℃超低溫冰箱保存待測。

1.2.2檢測血清瘦素與脂聯(lián)素水平:采用放射免疫法檢測血清瘦素水平，檢測試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清脂聯(lián)素水平，其檢測試劑盒購自上海一研生物科技有限公司。Spectra Max iD5多功能酶標(biāo)儀購自美國Molecular Devices公司。

1.2.3檢測甲狀腺激素水平:采用化學(xué)發(fā)光法檢測血清甲狀腺激素指標(biāo)水平，包括三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀旁腺素(PTH)、促甲狀腺激素(TSH)。

1.2.4檢測骨代謝相關(guān)細(xì)胞因子水平:采用ELISA法檢測骨代謝相關(guān)細(xì)胞因子水平，主要指標(biāo)包括白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、降鈣素(calcitonin，CT)、胰島素樣生長因子-Ⅱ(Insulin-like Growth Factor-Ⅱ，IGF-Ⅱ)，檢測試劑盒均購自北京科瑞美科技有限公司。

1.2.5檢測骨代謝相關(guān)指標(biāo):應(yīng)用LST003型日立全自動生化儀(日立高新技術(shù)公司)檢測堿性磷酸酶(ALP)水平，采用放射免疫法檢測骨鈣素(Boner-carboxyglutamic acid，BGP)、骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BAP)水平。采用化學(xué)發(fā)光儀(羅氏公司)檢測N端骨鈣素(Human osteocalcin N-terminal，N-MID)、骨源性堿性磷酸酶(ABAP)水平。應(yīng)用骨密度儀(上海澳思托醫(yī)療器械有限公司)檢測股骨頸骨密度(bone mineral density，BMD)。

2 結(jié) 果

2.1甲亢患者血清瘦素與脂聯(lián)素水平檢測結(jié)果:甲亢組患者血清瘦素與脂聯(lián)素水平均顯著高于對照組(P<0.05)，詳見表1。

表1 甲亢患者血清瘦素與脂聯(lián)素水平檢測結(jié)果

2.2甲亢患者甲狀腺激素水平檢測結(jié)果:甲亢組患者甲狀腺激素指標(biāo)中T3、T4、FT3、FT4、PTH水平顯著高于對照組(P<0.05)，TSH水平顯著低于對照組(P<0.05)，詳見表2。

2.3甲亢患者骨代謝相關(guān)細(xì)胞因子水平檢測結(jié)果:甲亢組患者骨代謝相關(guān)細(xì)胞因子TNF、CT、IGF-Ⅱ水平均顯著低于對照組(P<0.05)，IL-6水平顯著高于對照組(P<0.05)，詳見表3。

2.4兩組受試者骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較:甲亢組患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)ALP、BGP、BAP、N-MID、ABAP水平均顯著高于對照組(P<0.05)，股骨頸BMD水平顯著低于對照組(P<0.05)，詳見表4。

表2 甲亢患者甲狀腺激素水平檢測結(jié)果

表3 甲亢患者骨代謝相關(guān)細(xì)胞因子水平檢測結(jié)果

表4 兩組受試者骨代謝相關(guān)指標(biāo)比較

圖1 甲亢患者血清瘦素與脂聯(lián)素水平的相關(guān)性分析

2.5甲亢患者血清瘦素、脂聯(lián)素水平及其與甲狀腺激素的相關(guān)性分析:Pearson法分析甲亢患者血清瘦素、脂聯(lián)素水平及其與甲狀腺激素的相關(guān)性，結(jié)果顯示血清瘦素與脂聯(lián)素呈正相關(guān)(r=0.266，P=0.019)，詳見圖1。甲亢患者血清瘦素、脂聯(lián)素均與T3、T4、FT3、FT4、PTH呈正相關(guān)(P<0.05)，均與TSH呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，詳見表5。

表5 甲亢患者血清瘦素脂聯(lián)素水平及其

2.6甲亢患者血清瘦素、脂聯(lián)素與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析:Pearson法分析甲亢患者血清瘦素、脂聯(lián)素與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果顯示血清瘦素、脂聯(lián)素與ALP、BGP、BAP、N-MID、ABAP、IL-6呈正相關(guān)(P<0.05)，而與股骨頸BMD、TNF、CT、IGF-Ⅱ呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，詳見表6。

表6 甲亢患者血清瘦素脂聯(lián)素與骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析

表7 骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組患者血清瘦素與脂聯(lián)素水平檢測結(jié)果

2.7血清瘦素與脂聯(lián)素水平對甲亢患者骨質(zhì)疏松的診斷價值:骨質(zhì)疏松組患者血清瘦素與脂聯(lián)素水平均顯著高于非骨質(zhì)疏松組(P<0.05)，詳見表7。ROC分析血清瘦素與脂聯(lián)素水平對甲亢患者骨質(zhì)疏松的診斷價值，結(jié)果顯示瘦素診斷甲亢患者骨質(zhì)疏松的AUC面積為0.806，95%CI(0.728～0.869)，敏感性為74.36%，特異性為76.79%，截?cái)嘀禐?.31ng/mL；脂聯(lián)素診斷甲亢患者骨質(zhì)疏松的AUC面積為0.849，95%CI(0.777～0.905)，敏感性為71.79%，特異性為85.71%，截?cái)嘀禐?49.86mg/dL，詳見圖2。

圖2 血清瘦素與脂聯(lián)素水平對甲亢患者骨質(zhì)疏松的ROC分析

3 討 論

甲狀腺激素異?？哼M(jìn)可引發(fā)甲亢，以代謝增加與甲狀腺腫大為主要臨床表現(xiàn)，同時甲狀腺激素分泌量增加可加快骨代謝，甚至導(dǎo)致骨折[7]。瘦素可通過與其受體相互作用調(diào)控機(jī)體能量代謝及神經(jīng)內(nèi)分泌功能，脂聯(lián)素主要作用靶細(xì)胞為成骨細(xì)胞[8]。血清瘦素與脂聯(lián)素聯(lián)合檢測可有效評估糖尿病患者視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度。本研究結(jié)果顯示，甲亢組患血清瘦素與脂聯(lián)素水平均顯著高于對照組，說明瘦素與脂聯(lián)素均可能參與甲亢發(fā)生過程。結(jié)果還表明甲亢組患者T3、T4、FT3、FT4、PTH水平明顯高于對照組，而TSH水平明顯降低，其中PTH水平異常升高可增強(qiáng)破骨活性，TSH水平異常降低可影響促甲狀腺激素釋放激素，T3、T4又可抑制TSH分泌[9]。說明甲亢患者甲狀腺激素異常變化可抑制TSH分泌，進(jìn)而影響甲狀腺功能。Pearson法分析顯示甲亢患者血清瘦素與脂聯(lián)素呈正相關(guān)，二者均與T3、T4、FT3、FT4、PTH呈正相關(guān)而與TSH呈負(fù)相關(guān)，說明瘦素與脂聯(lián)素相互作用進(jìn)而促使疾病發(fā)生。

研究表明甲狀腺激素可刺激成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞活性并促使骨轉(zhuǎn)換過程加快導(dǎo)致骨量減少，BMD降低[10]。IL-6與甲狀腺激素相互作用促使骨吸收，并通過增加IL-6水平抑制TNF分泌，而IGF-Ⅱ?yàn)榉从彻谴x狀態(tài)重要因子[11]。ALP與骨質(zhì)疏松癥密切相關(guān)，可反映患者骨代謝狀況，BGP可反映成骨細(xì)胞活性及骨形成率，為監(jiān)測骨形成的生化指標(biāo)[12]。甲亢患者血清N-MID與ABAP水平升高并可作為早期診斷甲亢所致骨質(zhì)疏松的骨代謝相關(guān)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，甲亢組患者ALP、BGP、BAP、N-MID、ABAP水平均顯著高于對照組，股骨頸BMD水平顯著低于對照組，提示甲亢患者體內(nèi)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞較為活躍并促使骨吸收及骨形成過程失去平衡進(jìn)而導(dǎo)致骨代謝紊亂。結(jié)果還顯示血清瘦素、脂聯(lián)素與ALP、BGP、BAP、N-MID、ABAP、IL-6呈正相關(guān)，而與股骨頸BMD、TNF、CT、IGF-Ⅱ呈負(fù)相關(guān)，說明甲亢患者血清瘦素與脂聯(lián)素水平升高可增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性及破骨細(xì)胞功能進(jìn)而導(dǎo)致BMD等降低，可促使骨代謝紊亂并導(dǎo)致骨量丟失進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥。此外，結(jié)果顯示骨質(zhì)疏松組患者血清瘦素與脂聯(lián)素水平均顯著高于非骨質(zhì)疏松組，且甲亢患者瘦素與脂聯(lián)素均對骨質(zhì)疏松具有較高診斷價值，可作為預(yù)判骨質(zhì)疏松重要預(yù)測因子。

綜上所述，甲亢患者血清瘦素與脂聯(lián)素水平均明顯升高且呈正相關(guān)，二者均與甲狀腺激素水平及骨代謝指標(biāo)密切相關(guān)，有助于臨床早期診斷甲亢所致骨質(zhì)疏松。