殷恒輝，王麗霞，陳 麟

（1．上海理工大學(xué) 上海市現(xiàn)代光學(xué)系統(tǒng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200093；2．上海理工大學(xué) 光電信息與計(jì)算機(jī)工程學(xué)院，上海 200093）

引 言

糖尿病是人類(lèi)一種慢性代謝疾病，其主要特征為高血糖，目前患病率越來(lái)越高[1]。隨著血糖的持續(xù)偏高，人體會(huì)出現(xiàn)各種病癥，如腎衰竭、心腦血管病變、失明等[2]。為了有效預(yù)防和控制糖尿病，需要對(duì)人體內(nèi)的血糖濃度作經(jīng)常性的檢測(cè)。常規(guī)的血糖檢測(cè)手段是從靜脈或毛細(xì)血管中取血，再用血糖分析儀進(jìn)行檢測(cè)。這類(lèi)方法會(huì)給病人帶來(lái)疼痛和被感染的危險(xiǎn)，不利于頻繁的測(cè)量[3]。因此，準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)、快捷的血糖檢測(cè)方法已成為目前的研究熱點(diǎn)。

由于太赫茲波的光子能量低，不易破壞被檢測(cè)物質(zhì)，且能輕易地穿透大多數(shù)非極性物質(zhì)，兼具頻譜性和成像性等特點(diǎn)，太赫茲光譜已應(yīng)用于無(wú)損檢測(cè)技術(shù)中[4]。 Hu等[5]利用特定結(jié)構(gòu)的超材料與葡萄糖分子的共振效應(yīng)，在太赫茲波段檢測(cè)了不同濃度葡萄糖對(duì)共振峰的頻點(diǎn)漂移影響。Siegel等[6-7]在太赫茲低頻波段，利用透射方式對(duì)小白鼠的耳朵進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了小白鼠體內(nèi)血糖濃度的變化會(huì)影響太赫茲信號(hào)的強(qiáng)弱變化，進(jìn)一步對(duì)人的耳朵進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得出了相同的實(shí)驗(yàn)效果。Cherkasova等[8]將衰減全反射方式與太赫茲波時(shí)域波譜系統(tǒng)結(jié)合，對(duì)人手指部位的血糖濃度進(jìn)行測(cè)量，得出了衰減信號(hào)與血糖濃度的定量關(guān)系，為太赫茲衰減全反射系統(tǒng)（THz-ATR）實(shí)現(xiàn)無(wú)損檢測(cè)血糖濃度提供了參考。

通常皮膚含水量與皮膚的復(fù)折射率密切相關(guān)，通過(guò)測(cè)出皮膚復(fù)折射率可得到皮膚的含水量；同時(shí)皮膚的含水量又與人體內(nèi)的血糖濃度密切相關(guān)，所以通過(guò)測(cè)得人體某一時(shí)刻皮膚復(fù)折射率就能得到該時(shí)人體內(nèi)血糖濃度。鑒于此，本文結(jié)合太赫茲衰減全反射光譜法與口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，實(shí)現(xiàn)對(duì)人體手指部位血糖濃度的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)。

1 無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)原理

人體的血糖濃度改變時(shí)，會(huì)引起細(xì)胞、組織以及皮膚的生理性變化。細(xì)胞膜是一個(gè)泄漏介質(zhì)，任何情況下，如運(yùn)動(dòng)或飲食，都有可能影響細(xì)胞膜電位及其兩側(cè)鉀、鈣、鎂、鈉等離子值[9]，從而影響整體的水的分布。即血糖濃度升高時(shí)，皮膚表面的含水量會(huì)降低，而皮膚含水量的變化又引起皮膚復(fù)折射率的變化。

在太赫茲這樣高的頻段下，許多介質(zhì)的介電特性不再是單一不變，而是與頻率有關(guān)，例如水、溶液、生物組織等。由此，Debye根據(jù)高頻率電磁波作用下的介質(zhì)極化需要一定弛豫時(shí)間的原理，建立了德拜模型，以描述介質(zhì)單一弛豫作用。而弛豫作用主要體現(xiàn)分子的平移和旋轉(zhuǎn)擴(kuò)散、氫鍵重組[10-13]。當(dāng)太赫茲波作用在皮膚表面時(shí)，如果皮膚組織中含水量發(fā)生變化，由德拜模型得到的皮膚組織的介電特性就會(huì)不同。本文為了更好地反映皮膚在太赫茲波段的介電特性，采用雙德拜模型，既考慮氫鍵斷裂和形成的慢弛豫作用又考慮了氫鍵網(wǎng)絡(luò)重組的快弛豫作用。皮膚的介電特性依賴(lài)于皮膚的復(fù)折射率，從而可以解析出皮膚的復(fù)折射率。皮膚的復(fù)折射率與介電系數(shù)關(guān)系為

式中：n樣為皮膚的復(fù)折射率；ε樣為皮膚的介電系數(shù)；n為皮膚的折射率；k為消光系數(shù)。

皮膚復(fù)折射率的實(shí)部即折射率，隨著含水量的增加，折射率變大；皮膚復(fù)折射率的虛部即消光系數(shù)，隨著含水量的增加，消光系數(shù)同樣也變大。根據(jù)人體皮膚含水量受人體中血糖濃度的影響，則通過(guò)檢測(cè)皮膚折射率和消光系數(shù)得到皮膚含水量，進(jìn)而可以預(yù)測(cè)到人體中血糖的變化。

根據(jù)反射譜公式

式中：Rprism為相對(duì)反射率；F{}為傅里葉變換；E樣（t）和 E參（t）分別為手指按在棱鏡上和未在棱鏡上時(shí)的太赫茲時(shí)域信號(hào)；r樣和r參分別手指按在棱鏡上和未在棱鏡上時(shí)的菲涅耳反射系數(shù)。其中r樣和r參又可表示為

式中：n樣和n棱分別為手指皮膚折射率和棱鏡折射率；θ為太赫茲波在棱鏡與手指接觸面的入射角；γ樣為太赫茲波在棱鏡與手指接觸面的出射角；n空為棱鏡底面不加手指時(shí)的空氣折射率；γ空為太赫茲波在棱鏡與空氣接觸面的出射角。

根據(jù)菲涅耳定律：

將式（3）、式（4）代入式（2），得

式中：ε"為復(fù)介電常數(shù)實(shí)部，即樣品的相對(duì)介電常數(shù)；ε'為復(fù)介電常數(shù)虛部，即表征了樣品被反復(fù)極化而產(chǎn)生的損耗。

基于太赫茲衰減全反射光譜法的無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)系統(tǒng)由反射模塊和太赫茲時(shí)域光譜系統(tǒng)（THz-TDS）[14]組成。發(fā)射源發(fā)射的THz電磁波先入射到手指上，由探測(cè)器探測(cè)自由空間中透過(guò)樣品（本文為手指）或從樣品上反射回來(lái)的信號(hào)，測(cè)得電磁場(chǎng)強(qiáng)度隨時(shí)間的變化數(shù)據(jù)，再經(jīng)過(guò)傅里葉變換可以得到頻域上幅度和相位的變化數(shù)據(jù)，從而得到樣品的光譜信息。圖1是由等腰三角形硅棱鏡組成的反射模塊，測(cè)量人體血糖時(shí)，手指置于棱鏡底表面位置。

2 無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)實(shí)驗(yàn)

圖1 棱鏡模塊檢測(cè)手指示意圖Fig. 1 Schematic diagram of finger detected by prism module

為了驗(yàn)證本文無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)方法，使用了兩種血糖的檢測(cè)方式作為實(shí)驗(yàn)對(duì)比：一種是無(wú)損檢測(cè)（本文方法），即通過(guò)太赫茲衰減全反射光譜法測(cè)得人體大拇指皮膚的復(fù)折射率，進(jìn)而得出人體血液中血糖濃度；另一種是有創(chuàng)檢測(cè)，即對(duì)其他手指進(jìn)行采血，再用血糖檢測(cè)儀檢測(cè)人體血液中實(shí)際血糖濃度。

測(cè)試前保證待測(cè)者8 h不進(jìn)食（保持空腹），反射模塊的棱鏡放置于太赫茲時(shí)域光譜系統(tǒng)中，為確保實(shí)驗(yàn)的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，測(cè)試環(huán)境保持為標(biāo)準(zhǔn)大氣壓、25 ℃左右。測(cè)試時(shí)先取參考信號(hào)，即不加手指，測(cè)得棱鏡底面為空氣時(shí)的太赫茲時(shí)域信號(hào)E參（t），再經(jīng)傅里葉變換得到太赫茲頻域信號(hào) F{E參（t）}，同時(shí)，由式（4）和式（6）計(jì)算得到參考信號(hào)的菲涅耳反射系數(shù)r參=-0.989 4-0.145 3 i；然后將待測(cè)者大拇指置于棱鏡底部中間位置，測(cè)量大拇指部位皮膚的太赫茲時(shí)域信號(hào)E樣（t），再經(jīng)傅里葉變換得到太赫茲頻域信號(hào)F{E樣（t）}，同時(shí)記錄時(shí)間為第0 min；測(cè)量大拇指部位皮膚太赫茲光譜的同時(shí)，進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）[1]，即對(duì)待測(cè)者其他手指進(jìn)行針扎采血，利用血糖分析儀對(duì)血樣進(jìn)行檢測(cè)，得到實(shí)際血糖濃度，并記錄相應(yīng)時(shí)間。重復(fù)以上過(guò)程分別得到第15、30、45、60、75、90、105 min時(shí)待測(cè)者大拇指部位皮膚的太赫茲頻域信號(hào)和實(shí)測(cè)人體血糖濃度。為了改變體內(nèi)血糖濃度，在第30 min時(shí)，給待測(cè)者口服了250 mL含75 g無(wú)水葡萄糖的水溶液，然后測(cè)得大拇指皮膚不同時(shí)間段的時(shí)域信號(hào)，如圖2所示。

圖2 皮膚太赫茲時(shí)域譜Fig. 2 THz time-domain spectroscopy of skin

通過(guò)對(duì)時(shí)域信號(hào)處理，得到大拇指皮膚不同時(shí)間的太赫茲反射譜、折射率譜、消光系數(shù)譜，如圖3所示。為了更清楚地反映這些參數(shù)與血糖濃度的關(guān)系，取0.3 THz處本文方法測(cè)得的值（ATR)與人體真實(shí)血糖濃度值(OGTT)進(jìn)行對(duì)比，如圖4所示。

圖4（a）顯示了0.3 THz處大拇指皮膚的反射率與實(shí)際血糖濃度的關(guān)系，由圖可以看出，大拇指反射譜的強(qiáng)度是與人體中血糖濃度相關(guān)的。由于太赫茲波對(duì)水尤為敏感，衰減全反射產(chǎn)生的倏逝波更多地是被皮膚中的水分吸收。當(dāng)口服了無(wú)水葡萄糖后，反射譜強(qiáng)度有一個(gè)上升然后下降的過(guò)程，說(shuō)明血糖濃度增加反射波強(qiáng)度就增加，這是血糖濃度影響皮膚含水量所致。

圖4（b）和（c）是口服了 250 mL 含 75 g無(wú)水葡萄糖水溶液后手指皮膚在0.3 THz處的折射率和消光系數(shù)變化曲線(xiàn)，反映了人體的血糖濃度的改變情況。由圖可知，測(cè)試者口服葡萄糖后，隨著血糖濃度增加，手指皮膚在太赫茲波段的折射率減小，消光系數(shù)也減小，從而進(jìn)一步驗(yàn)證了皮膚含水量可以反映人體內(nèi)血糖的變化，即通過(guò)測(cè)量人體大拇指皮膚在太赫茲波段的光學(xué)特性參數(shù)，間接地預(yù)測(cè)血糖濃度的變化。

圖4 手掌在 0.3 THz 處反射、折射率、消光系數(shù)值與血糖濃度關(guān)系Fig. 4 Relationship between reflection/refractive index/extinction coefficient of the thumb and blood glucose concentration at 0.3 THz

圖3 檢測(cè)大拇指不同時(shí)間下反射譜、折射譜、消光系數(shù)譜Fig. 3 Reflection spectrum/refractive index spectrum/extinction coefficient spectrum of the thumb under different time

3 結(jié) 論

本文針對(duì)無(wú)損血糖檢測(cè)的需求，利用太赫茲波光子能量低、不易破壞被檢物質(zhì)、輕易穿透大多數(shù)非極性物質(zhì)、對(duì)水分子有極大的敏感性等特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了一種太赫茲衰減全反射光譜法的無(wú)創(chuàng)血糖檢測(cè)系統(tǒng)。通過(guò)無(wú)創(chuàng)太赫茲衰減全反射光譜檢測(cè)與有創(chuàng)血糖檢測(cè)相結(jié)合，得到皮膚在0.3 THz處的反射率、折射率和消光系數(shù)與實(shí)際血糖濃度的變化曲線(xiàn)。驗(yàn)證了皮膚反射譜、折射率譜和消光系數(shù)譜與血糖濃度的密切關(guān)系，即血糖濃度的改變，引起皮膚含水量的變化，從而改變了太赫茲波段皮膚的光學(xué)特性。由此，通過(guò)太赫茲衰減全反射光譜法測(cè)得人體大拇指皮膚的光學(xué)特性，就可以對(duì)人體血糖濃度進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而實(shí)現(xiàn)人體血糖的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)。