王珊珊 朱佩文 邵毅 (南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科，江西 南昌 330006)

老年性黃斑變性(AMD)是一種影響中心視力的復(fù)雜不可逆的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜退行性疾病〔1〕。AMD可分為干性AMD(表現(xiàn)為地圖樣萎縮、光感受器減少、廣泛的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞萎縮簡(jiǎn)稱(chēng)萎縮)和濕性AMD(新生血管性或滲出性)?；谘鄣椎谋憩F(xiàn)，AMD可分為早期、中期、晚期3個(gè)階段〔2〕。在工業(yè)化國(guó)家，老年AMD患者會(huì)導(dǎo)致不可逆性的視力下降，預(yù)計(jì)到2020年會(huì)影響到全球范圍約1.96億人〔3〕。AMD的主要病理變化為玻璃體疣，蛋白質(zhì)組分析其成分包括補(bǔ)體因子(CF)H及其他補(bǔ)體成分〔4〕。AMD發(fā)病機(jī)制不明，已知與遺傳、年齡、環(huán)境因素有關(guān)。CFH基因是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與AMD患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的等位基因〔5～7〕。本文擬分析CFH基因與AMD的相關(guān)性。

1 CFH

CFH是旁路補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，血清中濃度為218～654 mg/ml。CFH通過(guò)兩種機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶，CFH能夠加速C3轉(zhuǎn)化酶衰老，且阻止其融合，阻止B因子和C3b、C3(H2O)的結(jié)合；其次通過(guò)C3b血清蛋白酶能夠使C3發(fā)生不可逆性失活，從而抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的激活。CFH不僅存在于液體相，而且也存在細(xì)胞外基質(zhì)中，在宿主細(xì)胞表面能與聚陰離子結(jié)合。CFH因而也能協(xié)助活性C3裂解產(chǎn)物在宿主細(xì)胞上的降解〔1〕。CFH在慢性炎癥補(bǔ)體活化的作用是AMD發(fā)病機(jī)制之一〔8〕。

2 AMD發(fā)病機(jī)制與遺傳相關(guān)性

2.1AMD遺傳易感性 AMD的發(fā)病機(jī)制尚未明了，阻礙了AMD的治療進(jìn)展。遺傳學(xué)研究人員為發(fā)病機(jī)制提供了有價(jià)值的線(xiàn)索。2005年，研究證實(shí)了1號(hào)染色體上的CFH基因的單核苷酸多態(tài)性變異型與AMD患病風(fēng)險(xiǎn)增加有相關(guān)性〔1〕。1972年Gass〔9〕首先提出AMD患者的遺傳易感性，最早利用對(duì)照研究和人群家族聚集性研究提供了遺傳易感性的證據(jù)。對(duì)照研究證實(shí)了遺傳因素在中期A(yíng)MD和晚期A(yíng)MD中的疾病風(fēng)險(xiǎn)分別占67%和71%〔10〕。因此，即使證實(shí)了AMD病理變化是依賴(lài)于年齡的增加，但是遺傳仍然是這個(gè)疾病的高風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.2CFH高風(fēng)險(xiǎn)等位基因 先進(jìn)的測(cè)序技術(shù)和全基因組相關(guān)研究提供了大量對(duì)AMD表型遺傳結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)。2005年第一個(gè)成功的基因組相關(guān)研究證實(shí)了補(bǔ)體因子H基因的內(nèi)含子變異體與AMD高度相關(guān)〔7〕。在原始序列中進(jìn)行進(jìn)一步的測(cè)序來(lái)尋找CFH基因變異體的功能。分析法表明，單核苷酸多態(tài)性外顯子T堿基突變?yōu)镃堿基相關(guān)性是最常見(jiàn)的類(lèi)型〔7〕。與此同時(shí)，CFH基因的常見(jiàn)基因型Y402H(CFH基因的402號(hào)位置上的蛋白質(zhì)變化如組氨酸取代酪氨酸)能夠誘發(fā)AMD的發(fā)生〔11〕。有研究支持CFH基因Y402H與AMD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性，在人群歸因危險(xiǎn)度研究估計(jì)至少有一種CFH危險(xiǎn)等位基因在A(yíng)MD早期和晚期中分別占10%和53%〔11〕。研究明確指出，CFH與早期A(yíng)MD、玻璃體疣進(jìn)展相關(guān)〔12〕。

2.3CFH基因中罕見(jiàn)突變 由于高危基因型H1與AMD有顯著相關(guān)性，所以CFH基因中罕見(jiàn)基因突變體也值得研究。2011年，Raychaudhuri等〔13〕識(shí)別了一種罕見(jiàn)突變體，CFH基因編碼半胱氨酸取代精氨酸位點(diǎn)的非同義變異體。這個(gè)罕見(jiàn)變異體出現(xiàn)在CFH基因19-20(涉及CFH結(jié)合黏多糖第二位點(diǎn))上，并且與黃斑玻璃體疣的廣泛積累和疾病晚期進(jìn)展有關(guān)〔14〕。

2.4旁路共同途徑中C3、因子(F)B、FI等補(bǔ)體成分的多態(tài)性 通過(guò)對(duì)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)旁路途徑的其他補(bǔ)體成分的進(jìn)一步共同多態(tài)性識(shí)別，證實(shí)了在A(yíng)MD中補(bǔ)體旁路系統(tǒng)的激活作用。C3、FB的變化中，常見(jiàn)和罕見(jiàn)的CFH FI新的變異體都與AMD風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)〔15〕。Heurich等〔16〕證實(shí)AMD高風(fēng)險(xiǎn)變異體中C3、FB、 CFH(62V)血清中溶血活性(補(bǔ)體級(jí)聯(lián)活性)比保護(hù)性變異體中C3(R102)/FB(Q32)、補(bǔ)體因子H(162)高6倍。這個(gè)結(jié)果證明多態(tài)性變異體的補(bǔ)體活性和調(diào)節(jié)器功能可導(dǎo)致補(bǔ)體失調(diào)。

2.5補(bǔ)體基因中非編碼基因變異 盡管H402基因替換可以解釋AMD遺傳高風(fēng)險(xiǎn)，但是補(bǔ)體因子H基因中連鎖不平衡關(guān)系導(dǎo)致H402替換的概率很小。補(bǔ)體基因H中高連鎖不平衡有5種共同單體型(在染色體基因組中至少占2%)。最主要的共同單體型CFH H402氨基酸替換與AMD的發(fā)生有95%的關(guān)聯(lián)性。Ansari等〔17〕證實(shí)非編碼單核苷酸多態(tài)性可以改變CFH的血液濃度，多個(gè)非編碼基因累積效應(yīng)的影響相對(duì)較小，AMD患者CFH血漿濃度僅下降了3.7%。

綜上，即使AMD的發(fā)病機(jī)制尚未明了，但CFH與玻璃體疣的形成有關(guān)，從而影響AMD的發(fā)生。遺傳因素在A(yíng)MD的發(fā)生有重要作用，從而證明AMD不僅與年齡有高度相關(guān)性，而且與CFH明顯相關(guān)。CFH基因位于染色體1q31上，是與AMD患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的等位基因，特別是CFH H402Y與濕性AMD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)；另外，它與黃斑玻璃體疣的廣泛積累和疾病晚期進(jìn)展有關(guān)；其他補(bǔ)體成分變化中，常見(jiàn)和罕見(jiàn)的CFH FI新的變異體都與AMD的患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，能夠顯著影響CFH在人體的血漿濃度，但與AMD的發(fā)生相關(guān)性不大。