孫萬里，溫世奇，陳泉，史浩，龍洋

（甘肅省人民醫(yī)院 血管外科，甘肅 蘭州 730000）

深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）是指血液在深靜脈不正常的凝結(jié)，在我國的發(fā)病率已由逐漸上升的趨勢[1-2]。DVT在急性階段如不及時診斷和處理，一些患者可因血栓脫落造成肺梗死[3-4]。急性髂股靜脈血栓形成未能及時處理者，及易造成血栓后綜合征（post thrombosis syndrome，PTS）的發(fā)生。國內(nèi)外專家共識以及指南中均指出使用經(jīng)導(dǎo)管溶栓（catheter-directed thrombosis，CDT）聯(lián)合抗凝治療已經(jīng)成為首選治療方法[5-7]。注射用重組人尿激酶原（rhPro-UK），為新一代溶栓藥物，已廣泛應(yīng)用于急性心肌梗死的治療[8]。本文通過回顧性分析，比較CDT中rhPro-UK與尿激酶（UK）這兩種藥物對10 d以內(nèi)的DVT患者的臨床療效，初步探討rhPro-UK治療急性DVT有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集于2016年10月—2018年12月就診我科的急性DVT患者66例，其中使用rhPro-UK溶栓治療33例（觀察組），使用UK溶栓治療33例（對照組）。所有患者均符合急性DVT臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)超聲檢查證實(shí)為髂股段靜脈血栓。均為首次發(fā)病，病程10 d以內(nèi)，本次治療前未作溶栓、抗凝及血液稀釋等治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡18～75歲；⑵單側(cè)肢體發(fā)病急性，發(fā)病時間≤10 d；⑶彩色多普勒超聲確診的腘靜脈以上的單側(cè)肢體深靜脈血栓形成；⑷住院期間配合完成標(biāo)準(zhǔn)的置管溶栓療程，隨訪次數(shù)≥1次，隨訪時間≥6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡＜18歲或年齡＞75歲；⑵慢性下肢深靜脈血栓形成患者，起病時間＞10 d；⑶雙側(cè)肢體均有深靜脈血栓形成；⑷發(fā)病后給予全身抗凝溶栓治療，效果不佳后改用置管溶栓治療者；⑸合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重的疾病不能耐受或配合治療者（惡性高血壓、3個月內(nèi)出現(xiàn)心腦血管意外、3周內(nèi)出現(xiàn)過消化道等其他系統(tǒng)大出血、1周內(nèi)做過創(chuàng)傷較大的手術(shù)、精神系統(tǒng)疾病、重度虛弱、嚴(yán)重營養(yǎng)不良等）；⑹因非醫(yī)源性因素終止置管溶栓治療或不配合者。

1.2 治療方法

患者或其家屬同意溶栓治療并簽字。兩組均行CDT前經(jīng)健側(cè)穿刺股靜脈釋放臨時下腔靜脈濾器（inferior vena cava filter，IVCF）[9]。血栓累及髂、股靜脈者選擇經(jīng)患側(cè)腘靜脈超聲引導(dǎo)下穿刺插管，累及股靜脈、腘靜脈者經(jīng)患側(cè)小隱靜脈切開穿刺插管。依據(jù)血栓范圍，選擇合適側(cè)孔長度段溶栓導(dǎo)管，將溶栓導(dǎo)管的側(cè)孔段埋入血栓遠(yuǎn)心端內(nèi)，導(dǎo)管末端連接微量泵。溶栓均采用靜脈輸液泵低劑量持續(xù)溶栓模式[10]。觀察組經(jīng)持續(xù)泵入普佑克（上海天士力藥業(yè)有限公司，5 mg/支，國藥準(zhǔn)字S20110003），采用生理鹽水溶解，總量配置50 mL，在2 h內(nèi)靜脈泵泵入；24 h后繼續(xù)普佑克20 mg+生理鹽水50 mL（泵2 h），第3天復(fù)用普佑克10 mg+生理鹽水50 mL（泵2 h）。對照組經(jīng)溶栓導(dǎo)管持續(xù)泵入U(xiǎn)K（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，25萬IU/瓶，國藥準(zhǔn)字H44020671），首劑給予4 000 U/kg，根據(jù)體質(zhì)量每日總用量50～80萬U，持續(xù)溶栓3 d。溶栓期間使用低分子肝素鈉注射液（賽諾菲公司）皮下注射100 IU/（kg·12 h）。

溶栓期間每日監(jiān)測血常規(guī)、凝血常規(guī)以及血栓彈力圖等指標(biāo)，纖維蛋白原低于1 g/L示暫停溶栓；每隔24 h復(fù)查下肢靜脈造影，評估溶栓效果及調(diào)整溶栓導(dǎo)管有效段持續(xù)深埋于血栓中。當(dāng)出現(xiàn)以下狀況時停止溶栓：⑴患者腫脹消失或消退明顯，造影證實(shí)血栓消失；⑵連續(xù)兩次造影復(fù)查血栓溶解范圍無變化；⑶纖維蛋白原低于1 g/L時暫停溶栓；⑷溶栓過程中出現(xiàn)并發(fā)癥，如為小的出血暫停或者減慢給藥速率，24 h視病情嚴(yán)重程度選擇停止或繼續(xù)溶栓治療，大出血則是停止溶栓。造影復(fù)查顯示髂靜脈血栓溶解后殘留率＞70%時，行球囊（Mustang 8～12 mm，美國Boston Scientific）擴(kuò)張。

1.3 溶栓效果的評估

主要指標(biāo)：溶栓結(jié)束后對溶栓前后患肢深靜脈通暢度評分，分別對下腔靜脈、髂總靜脈、髂外靜脈、股總靜脈、股淺靜脈近端、股淺靜脈遠(yuǎn)端、腘靜脈這7條靜脈進(jìn)行評分（完全通暢為0分、部分通暢為1分、完全閉塞為3分）[11]，并計(jì)算出溶解百分率。溶解百分率=（溶栓前得分-溶栓后得分）/溶栓前得分×100%，溶栓效果分級：1級溶解＜50%，2級溶解50%～99%；3級溶解100%。結(jié)合深靜脈通暢度評分、臨床癥狀、患者體征以及造影圖像進(jìn)行臨床療效評估[12-13]。優(yōu)：患肢腫脹、疼痛完全消失，患側(cè)與健側(cè)比較，周徑差≤1.0 cm；造影示血流全部或基本恢復(fù)，對比劑未見滯留。良：患肢腫脹、疼痛完全消失，患側(cè)與健側(cè)比較，周徑差＞1.0～1.5 cm；造影示血流大部分恢復(fù)，對比劑無明顯滯留，有少量側(cè)支血管。中：患肢腫脹、疼痛有較明顯改善，患側(cè)與健側(cè)比較，周徑差＞1.5～2.0 cm；造影示血流部分恢復(fù)，對比劑有輕度滯留，有較多側(cè)支血管。差：患肢腫脹、疼痛無明顯改善，患側(cè)與健側(cè)比較，周徑差＞2.0 cm；造影顯示對比劑有明顯滯留，有大量側(cè)支血管代償。臨床療效有效率=（優(yōu)+良+中）例數(shù)/患者總例數(shù)×100%

1.4 安全性評價(jià)

并發(fā)癥分為技術(shù)相關(guān)性并發(fā)癥和溶栓并發(fā)癥，前者包括嚴(yán)重的血管損傷、癥狀性肺栓塞、后者包括外出血和血腫。若靜脈造影顯示對比劑在血管壁滯留或外溢至血管外則視為嚴(yán)重的血管損傷。嚴(yán)重的出血性并發(fā)癥包括顱內(nèi)出血、需外科干預(yù)或輸血治療的出血、導(dǎo)致溶栓治療中止或死亡的出血等。其他的并發(fā)癥包括輕微出血或小血腫、發(fā)熱、疼痛、惡心及嘔吐等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者的年齡、性別構(gòu)成以及血栓發(fā)生部位的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具可比性（表1）。

表1 兩組患者一般臨床資料（n=33）Table 1 The general clinical data of the two groups of patients(n=33)

2.2 兩組患者溶栓效果比較

觀察組血栓溶解率（≥50%）為81.8%，對照組為60.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.889，P＜0.05）（表2）。觀察組達(dá)到3級血栓溶解率例數(shù)第1天為2例、第2天8例、第3天1例。兩組出院時臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.363，P＞0.05）（表3）。

表2 兩組患者溶栓3 d時血栓溶解率的比較（n=33）Table 2 Comparison of the thrombolytic rates between the two groups of patients at 3 d after thrombolysis(n=33)

表3 兩組患者治療后臨床療效比較（n=33）Table 3 Comparison of the eff ective rates between the two groups of patients after treatment(n=33)

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組均無出現(xiàn)嚴(yán)重的血管損傷、癥狀性肺栓塞及嚴(yán)重出血并發(fā)癥，觀察組1例患者在第3天溶栓后出現(xiàn)牙齦出血，復(fù)查凝血常規(guī)，血小板減少，停止溶栓后出血停止。對照組兩例患者分別在溶栓第3天及第2天出現(xiàn)鼻腔出血及牙齦出血，復(fù)查凝血指標(biāo)，雖然纖維蛋白原指標(biāo)＞2 g/L，但考慮患者年紀(jì)較大，停止溶栓。兩組未出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

3 討論

髂股段DVT在DVT中占據(jù)一半以上，因其靜脈管徑較大，殘留的血栓可導(dǎo)致回流障礙、血液倒流和瓣膜損壞等病變，造成長期的靜脈高壓，最后引起PTS[14]。因此對于急性期髂股DVT的治療，使用CDT治療急性DVT，能減少及防止發(fā)生PTS，該方法可使高濃度的溶栓藥物經(jīng)溶栓導(dǎo)管直接灌注進(jìn)入血栓，增加藥物與血栓的接觸面積，大大提高局部藥物濃度，縮短溶栓時間，提高溶栓效率。目前，CDT已成為治療急性DVT的重要手段[1，15-17]。

目前所使用的溶栓藥物中，UK最為普遍，直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，能催化裂解纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而發(fā)揮溶栓作用，但其特異性差，無靶向性，對血液循環(huán)中以及與血凝塊結(jié)合的纖維蛋白（原）均起作用，可引起廣泛的纖維蛋白原消耗，易出現(xiàn)出血并發(fā)癥[18-19]；rhPro-UK是一種纖溶酶原激活物，能直接激活血栓表面的纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。應(yīng)用時對血管內(nèi)源性纖溶酶原影響很小，而在血栓表面被纖溶酶激活，部分變成雙鏈的UK，后者激活結(jié)合在血栓表面構(gòu)型有所改變的纖溶酶原變成纖溶酶，使血栓纖維蛋白部分溶解，血栓溶解[20-21]。rhPro-UK在急性心肌梗死的治療中的到了廣泛的應(yīng)用并取得了較好的效果，但是對于下肢靜脈血栓的報(bào)道較少。在本次研究中，可以看到達(dá)到血栓溶解率（≥50%）方面，觀察組與對照組相比，具有明顯的顯著性差異（χ2=4.889，P＜0.05），這說明rhPro-UK對于急性髂股段血栓溶解優(yōu)于UK。使用rhPro-UK所達(dá)到的血栓3級溶解的11例中，第1天有2例，第2天有8例，第3天有1例，可以看到觀察組達(dá)到較好的血栓溶解效果在第2天，但第3天與前2天對比，則血栓溶解程度較小，可以說明觀察組在前2天就可以達(dá)到治療效果。綜上考慮，rhPro-UK的有效溶栓時間在下肢靜脈血栓中可定為4 h。而在溶栓劑量的選擇上，額爾德木圖等[22]采用10 mg rhPro-UK維持1 h進(jìn)行下肢靜脈血栓溶栓是安全的，張琴琴等[23]在肺栓塞中使用，溶栓劑量為20 mg，在2 h勻速泵完，均未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥。在心肌梗死中使用rhPro-UK 20 mg溶栓是有效的安全的[24-25]。綜合考慮，本文中使用rhPro-UK劑量為20 mg維持2 h泵入，結(jié)果也證明，此溶栓劑量是有效安全的。本研究中，兩組臨床療效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.363，P＞0.05），考慮臨床癥狀改善處于血栓溶解率呈正相關(guān)外，可能還與側(cè)支循環(huán)開放及形成的血栓新舊等因素有關(guān)。Mewissen等[26]研究顯示，2級和3級血栓溶解率在提高血管通暢性及降低血栓復(fù)發(fā)率均明顯優(yōu)于1級，故血栓溶解度與遠(yuǎn)期生活質(zhì)量改善相關(guān)。本研究中觀察組血栓溶解率（≥50%）百分比明顯優(yōu)于對照組。預(yù)測rhPro-UK治療的患者較UK治療的患者可能有較低PTS發(fā)生率及較好的預(yù)后，但遠(yuǎn)期療效還需要進(jìn)一步隨訪。

溶栓治療中最常見的不良反應(yīng)為出血，其發(fā)生率達(dá)20%，出血可發(fā)生在穿刺點(diǎn)局部、后腹膜、骨骼肌、胃腸道、泌尿系統(tǒng)等。本研究中兩組均無嚴(yán)重出血并發(fā)癥，兩組均為出血輕微，以穿刺點(diǎn)、牙齦及鼻腔出血為主，觀察組并發(fā)癥例數(shù)較尿激酶組少。經(jīng)對癥處理后恢復(fù)，無嚴(yán)重內(nèi)臟、顱內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生。

綜上所述，本研究初步證明在急性期髂股段DVT的CDT溶栓治療中，rhPro-UK血栓溶解率（≥50%）方面明顯優(yōu)于UK，提高了3級血栓溶解率。由于本次研究中使用劑量、溶栓時間以及樣本量較小，可能有偏差，更權(quán)威決定性的結(jié)論，需要多中心，大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。