石力予 鄭曉秋 楊曉蘭 錢 鈞

(哈爾濱醫(yī)科大學微生物學教研室，哈爾濱 150000)

自身免疫病是一組發(fā)病進程緩慢、發(fā)病時間數(shù)月到數(shù)年不等、病因未明的慢性炎癥性疾病。它的特征在于存在自身反應性免疫細胞或產(chǎn)生特定自身抗體[1]。已經(jīng)確定的自身免疫病超過80多種。自身免疫病的發(fā)病與多種因素有關，包括：遺傳易感性、miRNA、DNA甲基化和組蛋白修飾、感染導致的免疫系統(tǒng)細胞激活、性激素(如雌激素和雄激素)和環(huán)境因素等[2]。最常見的自身免疫病包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)、類風濕性關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥和Ⅰ型糖尿病。在80%的自身免疫病中，女性發(fā)病率明顯高于男性[3,4]。

MicroRNA(miRNA)是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA，由21～25個核苷酸組成。miRNA在細胞核中合成，在細胞質(zhì)中成熟，通過與靶mRNA 3′UTR中序列的完全或不完全互補結(jié)合導致mRNA降解或翻譯抑制[5]，在廣泛的生理和病理過程中發(fā)揮重要作用[6]，包括細胞增殖，凋亡和分化等。大多數(shù)miRNA具有多個靶mRNA，反之亦然，大多數(shù)基因的表達可以受多種miRNA調(diào)節(jié)。miRNA還可以調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)的功能，參與各種免疫途徑[7]。miRNA的失調(diào)可引起免疫穩(wěn)態(tài)紊亂，參與了癌癥、炎癥和自身免疫病等疾病的發(fā)生和發(fā)展過程[8,9]。

1 X染色體編碼的miRNA

染色體差異在疾病中發(fā)揮重要作用，已有研究證明男性和女性具有不同的免疫能力，因此對自身免疫病等疾病的易感性和嚴重程度不同[10]。在雌性胚胎發(fā)育階段，有一條X染色體隨機失活，但這種失活并不完全，大約15%X染色體編碼的基因可逃避其失活[11]，這可能導致某些X染色體基因在女性中過度表達，而它們的過度表達可能通過性別依賴方式影響免疫應答。X染色體編碼的miRNA有一部分也可以逃避失活。與Y染色體相比，X染色體可編碼116種miRNA，約占人類miRNA的7%，僅次于編碼134種miRNA的1號染色體，而Y染色體僅編碼2種miRNA[12]。在多種人類疾病中都存在miRNA的異常表達，包括女性占優(yōu)勢的自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等，這表明miRNA可能參與這些疾病的發(fā)生發(fā)展。

X染色體編碼miRNA可受激素的調(diào)節(jié)，研究表明由于男性和女性心臟組織中雌激素受體表達的差異，可能導致雌激素降低了女性心臟成纖維細胞中miR-106a的表達[13]。抑制miR-223的活性會降低雌激素治療小鼠脾臟淋巴細胞中LPS誘導的IFN-γ的分泌[14]。

隨著對miRNA免疫調(diào)節(jié)作用的深入認識，研究顯示在自身免疫性疾病中，男性和女性miRNA的差異表達可能調(diào)節(jié)男性和女性免疫相關基因，導致疾病易感性和嚴重程度不同[10]。初步研究表明，X染色體編碼miRNA的許多潛在生物學靶標包括重要的基因，如FOXP3、CTLA-4、PDCD1及E3泛素連接酶和SOCS家族的成員，它們在免疫抑制和耐受性的維持中起重要作用。雌性偏向的X染色體編碼的miRNA的表達及其對免疫抑制蛋白的抑制作用可能導致免疫功能的過度活躍，從而導致女性對自身免疫的偏好[12]。

2 X染色體編碼的miRNA在自身免疫病中的研究進展

自身免疫病的性別差異是由于存在不同的染色體和性激素。激素和遺傳因素對免疫功能和疾病發(fā)病機制的性別差異有顯著影響，尤其是X-連鎖基因和miRNA以及通過免疫細胞中的激素受體信號傳導的性類固醇激素的表達可以在男性和女性中對免疫刺激的反應產(chǎn)生不同的影響[15,16]。例如Klinefelter綜合征(XXY)患者中狼瘡的發(fā)病率接近女性[17]，而狼瘡綜合征(XO)患者的狼瘡發(fā)病率下降[18]，這些結(jié)果提出了女性第二個X染色體可能導致狼瘡。目前報道的與自身免疫病相關的X染色體編碼的miRNA包括：miR-223、miR-92a、miR-20b、miR-106a、miR-424、miR-542和miR-503，它們可以通過調(diào)節(jié)JNK/c-Jun途徑和單核細胞分化等，參與免疫應答和免疫細胞發(fā)育[19-21]。因此，X染色體編碼的miRNA可能參與自身免疫病的發(fā)病機制。

2.1X染色體編碼的miRNA在SLE的研究進展 SLE是一種多發(fā)于青年女性的累及多器官多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，其特征是對核自身抗原的耐受性喪失，淋巴增殖，多克隆自身抗體產(chǎn)生，免疫復合物沉積和組織炎癥[22]。SLE發(fā)病機制復雜，可能與miRNA以及環(huán)境影響、性激素、遺傳傾向等有關。miRNA具有調(diào)節(jié)先天免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)的功能，參與各種免疫途徑[7]。miRNA的失調(diào)可引起免疫穩(wěn)態(tài)紊亂，進而引發(fā)自身免疫病，如SLE等。

SLE多發(fā)于女性，這可能與女性含有兩條X染色體有關。X染色體編碼的miRNA參與SLE的發(fā)生發(fā)展，但在SLE中的表現(xiàn)形式不同。在參與免疫調(diào)節(jié)的X染色體編碼的miRNA中，miR-223是研究最多的，其在SLE患者中表達降低[23]，它通過靶向MEF2C負調(diào)控粒細胞的分化和功能，且缺乏miR-223的粒細胞過早成熟。另外，miR-223可調(diào)節(jié)傷口部位中性粒細胞的殺菌能力，是傷口炎癥反應期間感染控制的主要參與者[24]。在SLE中，與健康供者相比，SLE患者血漿中miR-106a顯著降低[25]。此外，miR-106a可下調(diào)IL-10(一種抗炎因子)的表達，而miR-106a的表達又受轉(zhuǎn)錄因子Egr1和Sp1的調(diào)控，miR-106a表達失調(diào)從而引起參與SLE發(fā)病[26]。最新的研究顯示，17β雌二醇通過下調(diào)miR-98的表達增強B細胞中的IFN-α信號轉(zhuǎn)導的激活，這可能為理解SLE患病率性別差異的機制提供新的視角[27]；miR-98的下調(diào)還可通過調(diào)節(jié)SLE 患者CD4+T細胞中Fas介導的凋亡信號傳導途徑誘導細胞凋亡，這表明miR-98可能作為SLE治療的潛在靶點[28]。miR-224的過表達抑制了API5的蛋白表達，促進了SLE T細胞活化誘導的細胞死亡[29]。這些觀察結(jié)果有助于了解SLE的發(fā)病機制。

2.2X染色體編碼的miRNA在RA中的研究進展 RA是一種主要影響女性的慢性自身免疫性疾病，男女發(fā)病率約為1∶3，該病以關節(jié)炎、滑膜增生和關節(jié)破壞為特征[30]。X染色體編碼的miRNA在RA中表達失調(diào)，成為免疫系統(tǒng)的關鍵調(diào)節(jié)因子，在疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。miR-223具有促炎和抗炎作用。已經(jīng)證實，與健康對照相比，miR-223在RA患者中顯著升高[31]。在RA患者中miR-223的表達水平與類風濕因子(RF)的滴度呈正相關。miR-223的表達增加能抑制胰島素生長因子-1受體(IGF-1R)的產(chǎn)生，損害RA患者T細胞中IGF-1介導的IL-10的活化[32]，這種損傷導致促炎和抗炎細胞因子的失衡，并加劇關節(jié)炎。與之相反，另一項有關RA的研究顯示， miR-223在RA患者滑膜中顯著表達，其顯著表達可在體外抑制破骨細胞生成，減輕關節(jié)炎[33]。miR-221也參與RA的發(fā)病機制，其在RA患者的血清和滑膜組織中高表達。miR-221的下調(diào)可抑制促炎細胞因子和趨化因子的表達，抑制RA-FLS細胞遷移和侵襲，并誘導細胞凋亡[34，36]。此外，miR-222在骨關節(jié)炎軟骨細胞中顯著下調(diào)，它通過靶向HDAC-4和調(diào)節(jié)MMP-13的水平參與軟骨破壞[35]。miR-98可調(diào)節(jié)TLR介導的上皮先天免疫響應；降低骨關節(jié)炎組織中IL-1β介導的TNF產(chǎn)生[36]。

2.3X染色體編碼的miRNA在其他疾病中的研究進展 研究證明，在復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥患者的PBMC中X染色體編碼的miR-18b的表達增加[37]，其功能卻未具體闡述。干燥綜合征的特征是唾液和淚腺的進行性淋巴細胞和漿細胞浸潤，伴隨自身抗體的產(chǎn)生，導致口干癥和干燥性角膜結(jié)膜炎[38]；自身免疫性甲狀腺病是針對甲狀腺濾泡細胞的器官特異性自身免疫病[39]，miRNA可參與這幾種疾病的發(fā)生發(fā)展，但有關X染色體編碼的miRNA在這些疾病中的作用有待進一步探究。

3 展望

綜上所述，X染色體編碼的miRNA與自身免疫病的發(fā)生發(fā)展密切相關。在過去幾年中，因為人X染色體高度富集miRNA，它們可以影響人體健康生理學的多樣性疾病，所以對X染色體編碼的miRNA的研究吸引了一大批研究人員的關注。miRNA作為免疫調(diào)節(jié)劑的作用是一個新興的研究領域，還有很多工作要做。對X染色體編碼的miRNA的研究任重而道遠。在性別差異的背景下，X染色體編碼的miRNA可能提供對SLE、RA等疾病的新分子機制和潛在治療靶標的新見解，從而用于疾病治療和預防。