邱藝杰，董 怡

(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032)

肝癌的病死率在惡性腫瘤中位居第2。我國肝癌患者約占全世界的50%[1]。肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)占原發(fā)性肝癌的90%[2]，早期無明顯癥狀，發(fā)病隱匿而進(jìn)展迅速，確診時(shí)大多為中晚期，預(yù)后較差。《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南》2015年版首次明確提出微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)診斷指南[3]，MVI是肝癌侵襲常見病理表現(xiàn)，鏡下可見內(nèi)皮細(xì)胞包繞微血管腔內(nèi)的肝癌細(xì)胞巢團(tuán)。目前病理是診斷MVI的金標(biāo)準(zhǔn)。HCC患者發(fā)生MVI的概率為15.00%～57.10%[4]。MVI是HCC治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，術(shù)前預(yù)測(cè)MVI對(duì)評(píng)估HCC患者預(yù)后、選擇手術(shù)方案及制定抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療方案具有重要意義[5]，術(shù)前早期、精準(zhǔn)預(yù)測(cè)MVI是改善HCC患者預(yù)后的重要突破口。既往研究[6-7]表明高水平的維生素K缺乏誘導(dǎo)的凝血酶原-II(prothrombin induced by vitamin K absence-II, PIVKA-II)對(duì)術(shù)前預(yù)測(cè)MVI具有重要臨床價(jià)值，但對(duì)其最佳預(yù)測(cè)值仍存在爭(zhēng)議。本文就影像學(xué)術(shù)前預(yù)測(cè)MVI研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 超聲

超聲因其便捷、無輻射、實(shí)時(shí)等優(yōu)點(diǎn)而成為診斷HCC最常用的影像學(xué)方法之一。研究[8]發(fā)現(xiàn)包膜缺損和多形態(tài)結(jié)節(jié)是預(yù)測(cè)MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而傳統(tǒng)超聲診斷MVI缺乏敏感性和特異性，需結(jié)合其他影像學(xué)檢查，以提高預(yù)測(cè)MVI的效能。

MVI會(huì)引起微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)變化。超聲造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)能動(dòng)態(tài)檢測(cè)HCC微循環(huán)血流信號(hào)，有助于診斷MVI。HE等[9]提出HCC病灶CEUS動(dòng)脈期不規(guī)則增強(qiáng)是預(yù)測(cè)MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。ZHU等[10]發(fā)現(xiàn)，86.70%的CEUS快速廓清的HCC發(fā)生MVI，提示CEUS快速廓清是MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；結(jié)合腫瘤數(shù)目(≥2個(gè))及腫瘤面積(≥5 cm)，CEUS快速廓清預(yù)測(cè)MVI具有較高價(jià)值。有作者[11]采用3D CEUS定量分析技術(shù)分析MVI與非MVI腫瘤與周圍正常肝組織峰值強(qiáng)度的比值，發(fā)現(xiàn)MVI明顯大于非MVI，提示CEUS定量技術(shù)可反映MVI引起的微循環(huán)變化，具有實(shí)現(xiàn)術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的可能性，但目前尚缺乏客觀統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)。為避免MVI超聲圖像特征因醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)差異而被忽視，在規(guī)范化采集及建立超聲圖像數(shù)據(jù)庫的基礎(chǔ)上深入研究是未來的發(fā)展方向。

2 CT

CT是臨床較早用于診斷HCC的影像學(xué)技術(shù)之一，多層螺旋CT(multi-slice spiral CT, MSCT)是評(píng)估MVI的主要方法之一。既往研究[12]表明，HCC病灶越大，其病理組織分級(jí)越高，MVI發(fā)生率也越高，MSCT顯示腫瘤邊緣不光滑及肝包膜侵犯是術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]；而相關(guān)增強(qiáng)CT研究[14]提示腫瘤體積大、邊緣不光滑、瘤周增強(qiáng)及靜脈侵犯雙預(yù)測(cè)因子(two-trait predictor of venous invasion，TTPVI)均與MVI顯著相關(guān)。TTPVI指增強(qiáng)CT圖像中HCC病灶具有瘤內(nèi)動(dòng)脈及低密度環(huán)，是MVI的特征性表現(xiàn)[15]。靜脈侵犯影像基因組學(xué)(radiogenomic venous invasion, RVI)由HCC增強(qiáng)CT特征構(gòu)成，是MVI的影像學(xué)標(biāo)志物。一項(xiàng)納入157例HCC的多中心研究[16]發(fā)現(xiàn)RVI術(shù)前診斷MVI的敏感度為76%，特異度為94%，準(zhǔn)確率為89%，其診斷效能明顯高于穿刺活檢，表明RVI是MVI強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子。能譜CT可通過評(píng)估HCC病灶碘濃度變化反映MVI引起的微循環(huán)血供改變。YANG等[17]采用能譜CT定量腫瘤的碘濃度，發(fā)現(xiàn)MVI組(n=37)高于非MVI組(n=19)。李迪等[18]發(fā)現(xiàn)MVI組(n=68)標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度、HCC碘濃度、能譜曲線Slope及靜脈期碘濃度降低率均高于非MVI組(n=33)，其中HCC碘濃度和能譜曲線Slope預(yù)測(cè)MVI的診斷效能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化碘濃度和靜脈期碘濃度降低率。MSCT能為術(shù)前預(yù)測(cè)MVI提供更多信息，能譜CT可反映MVI微循環(huán)改變，對(duì)術(shù)前預(yù)測(cè)MVI具有重要作用，但尚需大樣本多中心研究加以驗(yàn)證。

3 MRI

MRI亦廣泛應(yīng)用于術(shù)前預(yù)測(cè)MVI。彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)能反映活體組織水分子的擴(kuò)散，于分子水平提供人體功能狀態(tài)信息[19]。組織水分子的擴(kuò)散因病變而變化，表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)亦隨之改變。XU等[20]發(fā)現(xiàn)MVI組(n=39)病灶A(yù)DC值低于非MVI組(n=70)，以ADC<1.23×10-3mm2/s作為截?cái)嘀?，預(yù)測(cè)MVI的敏感度、特異度分別為66.70%、78.60%，優(yōu)勢(shì)比為7.63，是MVI有意義的預(yù)測(cè)因子。YANG等[21]指出，存在2個(gè)病灶的HCC患者中，2個(gè)病灶A(yù)DC值高度相似是MVI相關(guān)的危險(xiǎn)因素。HCC的DWI信號(hào)與T2WI不匹配是MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，具有較高的特異度(95.65%)，但敏感度甚低(18.18%)[22]。DWI對(duì)術(shù)前預(yù)測(cè)MVI具有潛在臨床價(jià)值，但需進(jìn)一步探索其評(píng)估參數(shù)的最佳診斷臨界值。擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging, DKI)是基于DWI的新型擴(kuò)散成像技術(shù)，以水分子非高斯分布為基礎(chǔ)，能更好地顯示人體微環(huán)境，其中平均峰度值增高及不規(guī)則圓周增強(qiáng)是MVI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,為術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的潛在影像學(xué)特征[23]。

釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強(qiáng)MRI采集肝臟動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像，同時(shí)進(jìn)行肝膽特異期成像，能提高微小病灶檢出率[24]。LEE等[25]通過觀察197例手術(shù)切除HCC的增強(qiáng)MRI，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈期瘤周增強(qiáng)、腫瘤邊緣不光滑及肝膽特異期瘤周低增強(qiáng)是預(yù)測(cè)MVI的影像學(xué)標(biāo)志，且與術(shù)后HCC早期復(fù)發(fā)相關(guān)。KIM等[26]指出，所有發(fā)生MVI的HCC于T2WI和DWI均表現(xiàn)為高信號(hào)，且有典型MR增強(qiáng)模式，可作為預(yù)測(cè)MVI的重要依據(jù)。Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI術(shù)前預(yù)測(cè)MVI對(duì)選擇治療方案具有指導(dǎo)意義。

MRI對(duì)術(shù)前預(yù)測(cè)MVI有重要作用，但其掃描時(shí)間長，對(duì)體內(nèi)有金屬植入物(或異物)及裝有心臟起搏器者禁用，限制了其臨床應(yīng)用。

4 PET

PET是診斷HCC必不可少的成像方式，可提供HCC轉(zhuǎn)移、侵犯的重要依據(jù)。KORNBERG等[27]發(fā)現(xiàn)PET中18F-FDG高攝取是MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。PET/CT是PET與CT的融合成像，能為診斷HCC提供準(zhǔn)確的定位、定性信息。有學(xué)者[28]采用18F-FDG PET/CT觀察78例HCC病灶的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standardized uptake value， SUVmax)/正常肝臟平均標(biāo)準(zhǔn)攝取值(mean standardized uptake value， SUVmean)，發(fā)現(xiàn)該比值≥1.20是MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其靈敏度和特異度分別為64.30%和86.70%。HYUN等[29]發(fā)現(xiàn)，結(jié)合HCC的SUVmax/正常肝臟SUVmean、腫瘤大小和甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)水平構(gòu)建的模型對(duì)于預(yù)測(cè)MVI前景非常廣闊。KOBAYASHI等[30]觀察60例經(jīng)病理證實(shí)存在MVI的HCC患者，分析其PET陽性與腫瘤因素的關(guān)系，結(jié)果表明HCC的SUVmax≥3.20為MVI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，聯(lián)合AFP異質(zhì)體3(AFP-L3)預(yù)測(cè)MVI的AUC為0.86，靈敏度和特異度分別為88.90%和82.40%。SHIRABE等[31]通過63例HCC構(gòu)建預(yù)測(cè)MVI評(píng)分系統(tǒng)，并以另外34例HCC進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)以腫瘤直徑3.60 cm、SUVmax4.20、PIVKA-II 101 mAU/ml為截?cái)嘀殿A(yù)測(cè)MVI的效能最佳，靈敏度和特異度分別為100%和90.90%。但目前各項(xiàng)研究獲得的最佳預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)不同，可能與樣本量較少有關(guān)。針對(duì)PET/CT預(yù)測(cè)MVI需加大樣本進(jìn)一步研究。

5 影像組學(xué)

影像組學(xué)能于影像圖中提取高通量圖像特征[32]，構(gòu)建超聲、CT、MRI和PET的多模態(tài)影像組學(xué)，以挖掘HCC高通量圖像特征與MVI微環(huán)境、病理之間的聯(lián)系。劉桐桐等[33]采用基于灰階超聲的影像組學(xué)提取87例HCC高通量圖像特征，構(gòu)建預(yù)測(cè)MVI的模型，共篩選出14個(gè)圖像特征，其預(yù)測(cè)MVI的AUC為0.75，準(zhǔn)確率、靈敏度及特異度分別為78.16%、54.55%及86.15%，顯示出基于灰階超聲的影像組學(xué)術(shù)前無創(chuàng)性預(yù)測(cè)MVI具有可行性。HU等[34]發(fā)現(xiàn)基于超聲圖像的影像組學(xué)評(píng)分是MVI的獨(dú)立影響因子，其與AFP、腫瘤大小組成的列線圖(Nomogram)對(duì)預(yù)測(cè)MVI具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

BAKR等[35]于增強(qiáng)CT圖像中提取HCC高通量的圖像特征，以之構(gòu)建模型預(yù)測(cè)MVI的AUC為0.76%，提示定量分析增強(qiáng)CT圖像特征是預(yù)測(cè)MVI的潛在指標(biāo)。MA等[36]將HCC門靜脈期CT影像組學(xué)特征與患者臨床特征(年齡、腫瘤最大徑、AFP、乙肝抗原)整合成Nomogram，用于術(shù)前預(yù)測(cè)MVI，可為個(gè)性化治療HCC提供依據(jù)。

MRI紋理分析是影像組學(xué)的一種特殊的圖像分析技術(shù)，采用不同統(tǒng)計(jì)量分析MRI紋理特點(diǎn)[37]，提供客觀的HCC圖像信息。武明輝等[38]回顧性分析了220例HCC的T2WI，并從中提取11個(gè)紋理特征，T2WI聯(lián)合紋理特征預(yù)測(cè)MVI的AUC為0.78，敏感度和特異度分別為88.10%和74.50%。馬霄紅等[39]發(fā)現(xiàn)，采用紋理分析技術(shù)分析HCC的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI有助于術(shù)前預(yù)測(cè)MVI，動(dòng)脈期紋理特征預(yù)測(cè)MVI的準(zhǔn)確率(83.30%)高于門靜脈期(42.00%)。MRI紋理分析技術(shù)客觀真實(shí)，對(duì)術(shù)前預(yù)測(cè)MVI有重要臨床價(jià)值。

綜上所述，MVI是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HCC多種影像學(xué)特征與MVI密切相關(guān)。積極尋找術(shù)前精準(zhǔn)、無創(chuàng)診斷及預(yù)測(cè)MVI的影像學(xué)方法，構(gòu)建基于HCC多模態(tài)影像診斷、預(yù)測(cè)、評(píng)估MVI的新模式，對(duì)指導(dǎo)治療HCC、減少術(shù)后復(fù)發(fā)及改善預(yù)后具有重要意義。多模態(tài)影像組學(xué)能提取關(guān)于MVI的高通量圖像信息，是術(shù)前預(yù)測(cè)MVI的影像學(xué)發(fā)展新方向，具有廣闊應(yīng)用前景。