黃靚，陳濤

1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080；2.廣東省監(jiān)獄中心醫(yī)院，廣東 廣州 510430

自19世紀(jì)50年代開發(fā)以來(lái)，萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用廣泛，常用于治療感染金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌等革蘭陽(yáng)性菌的患者[1-3]。萬(wàn)古霉素為糖肽類抗菌藥物，它導(dǎo)致細(xì)菌死亡的作用機(jī)制是影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成[4]，并且是目前臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus,MRSA)感染的一個(gè)重要武器。監(jiān)測(cè)萬(wàn)古霉素的血藥濃度在臨床上有著十分重要的作用，一方面萬(wàn)古霉素在臨床使用不斷增多，導(dǎo)致金黃色葡萄球菌對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥率增高，使得臨床耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的治療非常被動(dòng)，而萬(wàn)古霉素谷濃度過(guò)低易誘導(dǎo)耐藥菌出現(xiàn)；另一方面萬(wàn)古霉素治療窗較窄、個(gè)體差異大、腎毒性強(qiáng)，易導(dǎo)致耳毒性、血小板降低、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。本研究對(duì)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2017—2018年萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，為增強(qiáng)萬(wàn)古霉素治療效果，降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率，促進(jìn)患者個(gè)體精準(zhǔn)用藥，提供一些參考。

1 資料和方法

1.1 資料來(lái)源收集2017年1月至2018年12月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院應(yīng)用萬(wàn)古霉素同時(shí)住院期間監(jiān)測(cè)血藥濃度的患者病歷資料，并進(jìn)行回顧性分析，共收集330例患者的952例次血藥濃度檢測(cè)結(jié)果。

1.2 分析內(nèi)容分析患者基本情況、病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果、送檢科室、腎功能情況、血藥濃度檢測(cè)結(jié)果等。

1.3 測(cè)定方法采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法測(cè)定萬(wàn)古霉素血藥濃度。標(biāo)準(zhǔn)曲線范圍為0～100μg/mL。根據(jù)《萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[4]指出萬(wàn)古霉素血藥谷質(zhì)量濃度臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)控制在10～20μg/mL，至少保持在10μg/mL以上，本研究設(shè)定的萬(wàn)古霉素血藥濃度有效治療窗為10～20μg/mL。本試驗(yàn)血藥濃度均為血藥谷濃度，使用一次性非抗凝血液采集管，于給藥前0.5～1h抽取靜脈血2～3mL。

2 結(jié)果

2.1 病原學(xué)檢查共283例進(jìn)行病原學(xué)檢查，送檢率為85.76%，達(dá)到衛(wèi)生行政部門要求的“接受特殊使用級(jí)抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物送檢率不低于80%”。對(duì)血、痰、分泌物、尿、腹水、引流液等送檢標(biāo)本進(jìn)行病原學(xué)檢查，統(tǒng)計(jì)得出呈陽(yáng)性者157例(47.58%)，其中，MRSA 88例(26.67%)。病原學(xué)檢查結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 送檢科室分布送檢患者最多的3個(gè)科室分別為外科重癥病房(SICU)173例(52.73%)、內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房(MICU)33例(10.00%)、肝膽外科24例(7.27%)，具體分布情況見(jiàn)表2。

表1 病原學(xué)檢查

表2 送檢科室分布

2.4 血藥濃度分布總共收集血藥濃度數(shù)據(jù)952例次，平均每個(gè)患者萬(wàn)古霉素血藥濃度測(cè)定次數(shù)為2.88次。按血藥濃度測(cè)定結(jié)果分成3組：＜10μg/mL、10～20μg/mL和＞20μg/mL。結(jié)果顯示平均谷濃度為18.27μg/mL，在治療窗范圍內(nèi)的占47.69%；首次檢測(cè)平均谷濃度為17.64μg/mL，在治療窗范圍內(nèi)的占43.33%。

2.5 腎功能情況在血藥濃度檢測(cè)的330例患者中，有106例在有腎功能異常情況(血肌酐值＞140μmol/L)。按血藥濃度從低到高的三組中(＜10μg/L、10～20μg/L和＞20μg/L)，腎功能異常例數(shù)分別為39例、35例及32例，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)患者腎功能異常情況與萬(wàn)古霉素血藥濃度有相關(guān)性。

2.6 不同年齡段血藥濃度分布情況將330例患者按照年齡分成4組：小于20歲組、20～39歲組、40～59歲組和大于60歲組，共送檢952例次。大于60歲組的送檢人數(shù)最多，各組血藥濃度均值均落在10～20μg/mL的治療窗內(nèi)，其中小于20歲組落在治療窗的比例最低，大于60歲組落在治療窗的比例最高。

3 討論

3.1 血藥濃度監(jiān)測(cè)情況通過(guò)對(duì)萬(wàn)古霉素的濃度監(jiān)測(cè)，可以將藥物在體內(nèi)的血液濃度維持在治療窗內(nèi)，對(duì)高危人群如腎功能不全或聯(lián)合使用較強(qiáng)腎毒性藥物患者起到藥物療效的提高及不良反應(yīng)發(fā)生的減少的作用[5]。在使用萬(wàn)古霉素的患者中，我院以ICU患者為主，也是送檢最多的科室，由于ICU患者病情復(fù)雜，處于特殊的病理生理狀態(tài)，同時(shí)聯(lián)合用藥復(fù)雜，使得萬(wàn)古霉素的血藥濃度難以控制。因此，需要我們藥師對(duì)醫(yī)務(wù)人員及患者加強(qiáng)宣傳，讓他們了解血藥濃度監(jiān)測(cè)的重要性，提高送檢意識(shí)。同時(shí)臨床藥師也有必要對(duì)使用萬(wàn)古霉素的患者指導(dǎo)個(gè)體化用藥。

表3 血藥谷濃度分布情況

表4 不同年齡段患者萬(wàn)古霉素血藥濃度情況

有文獻(xiàn)指出，應(yīng)用萬(wàn)古霉素治療金葡菌感染時(shí)，當(dāng)谷濃度低于10μg/mL時(shí)，可產(chǎn)生類似萬(wàn)古霉素中介金黃色葡萄球菌(vancomycin intermediate Staphylo coccus aureus,VISA)耐藥性的菌株，因此為減少耐藥的發(fā)生，建議患者在接受萬(wàn)古霉素治療時(shí)，將谷濃度控制在10μg/mL以上[6]。952例次血藥谷濃度分布情況中首次監(jiān)測(cè)結(jié)果與總體監(jiān)測(cè)結(jié)果并不大，萬(wàn)古霉素谷濃度達(dá)標(biāo)率分別為43.33%和47.69%，提示我院沒(méi)有充分利用萬(wàn)古霉素血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果并及時(shí)調(diào)整用法用量，臨床藥師應(yīng)與醫(yī)師積極討論及溝通用藥方案，使患者精準(zhǔn)用藥，為患者提供更好的臨床藥學(xué)服務(wù)。

本院330例患者中，不同年齡段萬(wàn)古霉素的平均血藥谷濃度不相同?？梢钥闯觯f(wàn)古霉素的谷濃度隨著年齡的增加而升高。在本研究中，雖然大于60歲年齡組的患者落在治療窗的比例最高，達(dá)到51.86%，可能是由于醫(yī)生對(duì)老年患者的腎功能、血藥濃度及用藥日劑量較重視。大多文獻(xiàn)指出，年齡較大患者腎功能衰退，體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)改變，易導(dǎo)致藥物蓄積，因此年齡較大患者的藥物劑量調(diào)整至關(guān)重要[7]，宜重點(diǎn)關(guān)注應(yīng)用萬(wàn)古霉素的年齡較大患者。在本研究中，小于20歲的患者萬(wàn)古霉素血藥濃度在治療窗的比例最低，同時(shí)小于20歲患者血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)差較大，表示兒童患者的血藥濃度分散程度高，較難把握及預(yù)測(cè)，提示醫(yī)生要特別關(guān)注兒童這一特殊人群的萬(wàn)古霉素使用，要防止萬(wàn)古霉素血藥谷濃度太低導(dǎo)致耐藥性影響治療效果。

3.2 萬(wàn)古霉素血藥濃度與腎功能有資料顯示，萬(wàn)古霉素腎毒性在血藥谷濃度高于20μg/mL時(shí)概率將近65%[8]。其作用機(jī)制可能是血液中的萬(wàn)古霉素通過(guò)改變能量依賴型的腎小管髓區(qū)域和上皮細(xì)胞的重吸收功能，繼而影響線粒體的作用，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，最后損傷腎小球并導(dǎo)致腎小管缺血壞死[9]。當(dāng)體內(nèi)萬(wàn)古霉素血藥谷濃度超過(guò)20μg/mL時(shí)，肌酐值顯著升高，以20μg/mL當(dāng)作是否會(huì)明顯增加腎毒性的重要依據(jù)。因樣本量不足，結(jié)果顯示用藥后腎功能異常的人群與相應(yīng)的血藥濃度范圍無(wú)明顯相關(guān)性還有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。

腎功能處于不穩(wěn)定狀態(tài)的患者，腎毒性發(fā)生高危人群以及長(zhǎng)期用藥患者(超過(guò)3～5d)，建議監(jiān)測(cè)血藥濃度，這也是臨床藥師要關(guān)注的人群。另外，醫(yī)生或臨床藥師要減少腎損害，也要關(guān)注萬(wàn)古霉素的日劑量。美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)(the infectious diseases Society of America,IDSA)建議萬(wàn)古霉素初始劑量應(yīng)按患者實(shí)際體質(zhì)量計(jì)算，給藥劑量為每次15～20mg/kg(按照實(shí)際體重計(jì)算)，q8～12h，單次劑量不超過(guò)2g，日劑量一般不超過(guò)4g。而實(shí)際工作中，醫(yī)生更習(xí)慣給予常用劑量0.5g～1.0g、q8h～q12h。，使用常規(guī)劑量可能導(dǎo)致體重偏輕或偏重的患者血藥濃度超量或不足，繼而引發(fā)腎毒性或臨床療效不佳，而按照患者實(shí)際體重進(jìn)行給藥更安全有效。年齡較大與腎功能不全的患者，應(yīng)利用肌酐清除率調(diào)整給藥間隔時(shí)間。臨床藥師需重點(diǎn)關(guān)注該類患者的血藥濃度，按照血藥濃度調(diào)整用法用量，精準(zhǔn)用藥[10]。