陳麗 胡慧仙 翁翔 雷艷敏

321000金華市中心醫(yī)院，浙江 金華

近年來，隨著惡性腫瘤發(fā)病率逐漸上升，人口老齡化日趨嚴重，多發(fā)性骨髓瘤(MM)已逐漸成為威脅人類生命健康的主要殺手。迄今為止，該疾病仍不可治愈。MM 是漿細胞克隆性增生的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其惡性程度高，緩解率低。目前MM 的主要治療方式為化療，化療方案較多，傳統(tǒng)的化療方案包括TD(沙利度胺、地塞米松)，MP/MPT(馬法蘭、潑尼松/馬法蘭、潑尼松、沙利度胺)，VAD(長春新堿、阿霉素、地塞米松)等。萬珂-注射用硼替佐米，是一種蛋白酶體抑制劑，作為一種新型靶向治療藥物，近年來被廣泛應(yīng)用于臨床化療中，作用越來越被臨床醫(yī)師肯定，尤其是血液科醫(yī)師。本研究觀察采用PCD方案與PD方案治療MM的臨床療效及安全性，以推動社區(qū)醫(yī)院MM的治療，并指導(dǎo)臨床工作。

資料與方法

2015年8月-2019年8月收治MM 患者102例，經(jīng)骨髓形態(tài)學(xué)、免疫球蛋白及臨床癥狀等確診，隨機分為兩組。觀察組48例，男40例，女8例，年齡46～80 歲，平均(63.25±6.14)歲。對照組54例，男38例，女16例，年齡43～82 歲，平均(65.15±6.04)歲。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

治療方法：①觀察組使用萬珂-注射用硼替佐米1.3 mg/(m2·d)，皮下注射第1、4、8、11天；環(huán)磷酰胺200 mg/(m2·d)第1、4、8、11天，靜脈推注；地塞米松20 mg/d，第1～2天、第4～5天、第8～9天、第11～12 天，靜脈滴注。②對照組使用萬珂-注射用硼替佐米1.3 mg/(m2·d)，皮下注射第1、4、8、11 天；地塞米松20 mg/d，第1～2 天、第4～5 天、第8～9 天、第11～12 天，靜脈滴注。所有患者均常規(guī)給予預(yù)防性抗皰疹病毒治療(伐昔洛韋0.3 g/次，2 次/d，口服)，化療過程中使用奧美拉唑保護胃黏膜，托烷司瓊中樞止吐，加用還原型谷胱甘肽保護肝功能、水化保護腎功能等對癥治療。兩組患者均治療2 個療程，每個療程28 d。

觀察指標：對比兩組患者治療后的臨床療效與化療期間的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)情況包括感染、消化道癥狀、周圍神經(jīng)毒性-周圍神經(jīng)炎、血細胞毒性，統(tǒng)計不良反應(yīng)發(fā)生率。

療效判定標準：①顯效：治療結(jié)束后，評估兩組患者M 蛋白等指標，患者M蛋白(血清及尿液)消失，骨髓檢查漿細胞＜5%，溶骨性病變大小和數(shù)量未增加。②有效：輕鏈型的骨變情況沒有嚴重惡化，患者尿M 蛋白的降低幅度標準≥50%。③無效：骨變的范圍擴大，尿M蛋白沒有顯著降低。有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

統(tǒng)計學(xué)方法：數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 軟件分析；計數(shù)資料[n(%)]表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

兩組治療效果比較：觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.279，P＜0.05)。見表1。

兩組患者化療期間不良反應(yīng)情況比較：觀察組感染發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)(χ2=4.597，P＜0.05)。外周病變主要表現(xiàn)為肢端麻木、感覺減退，經(jīng)營養(yǎng)神經(jīng)治療后上述癥狀好轉(zhuǎn)，按期化療。觀察組出現(xiàn)外周神經(jīng)病變11例，對照組出現(xiàn)10例，其中Ⅰ～Ⅱ級17例，Ⅲ～Ⅳ級4例。兩組神經(jīng)毒性不良反應(yīng)情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組均出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，如惡心嘔吐、腹脹、腹瀉、便秘、腸梗阻等。胃腸道不適經(jīng)止吐、止瀉治療后好轉(zhuǎn)。腸梗阻則予以禁食、胃腸減壓，糾正水、電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡，防止感染，暫停化療后好轉(zhuǎn)。觀察組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.071，P＜0.05)。兩組患者在使用硼替佐米聯(lián)合化療2 個療程治療過程中出現(xiàn)帶狀皰疹6例，其中患者在使用硼替佐米聯(lián)合化療1 個療程后出現(xiàn)帶狀皰疹1例，帶狀皰疹經(jīng)更昔洛韋抗病毒、營養(yǎng)神經(jīng)等藥物治療后好轉(zhuǎn)。兩組帶狀皰疹發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)29例，主要表現(xiàn)為貧血，經(jīng)對癥治療后均恢復(fù)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組均有乏力、水腫，皮疹，脫發(fā)等情況，治療結(jié)束后均恢復(fù)正常。見表2。

討 論

MM 是常見的血液系統(tǒng)惡性漿細胞疾病，可表現(xiàn)為貧血、出血、骨痛和腎臟功能受損，起病比較隱匿，由于老年人發(fā)病較多，起病時常常入住如骨科、風(fēng)濕科、腎內(nèi)科等非血液科科室，常因“腎臟功能指標的異?！倍l(fā)現(xiàn)，從而診斷出該種疾病。化療是治療MM 的主要方法，但傳統(tǒng)化療藥物療效欠佳，且反復(fù)使用易產(chǎn)生耐藥性。因我國各地區(qū)經(jīng)濟狀況的差異，大多數(shù)市級以下醫(yī)院常采用以傳統(tǒng)的化療方案為主，包括TD、MP/MPT、M2、VAD 等化療方案，對于復(fù)發(fā)難治性MM 造血干細胞移植是首選治療。但由于造血干細胞移植受患者年齡、合并癥、供者配型、無菌層流病房及經(jīng)濟條件等諸多因素的影響，故最終接受造血干細胞移植的患者并不在大多數(shù)。隨著新的靶向藥物的不斷研發(fā)并逐步運用于臨床，讓更多的復(fù)發(fā)/難治性MM 生存期延長。硼替佐米可以有效抑制酶(蛋白酶-糜蛋白酶)的活性，作用靶點為26S 的蛋白酶體，針對這種酶，硼替佐米對之催化活性較高的親和力、特異性，阻斷細胞信號級聯(lián)，使I-κB 及NF-κB喪失作用，不能有效的刺激細胞增生與抗凋亡[1]。硼替佐米其主要成分為二肽硼酸鹽，是一種可逆性蛋白酶體抑制劑，它通過特異性抑制泛素-蛋白酶體通道，降解信號傳導(dǎo)蛋白從而阻斷細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，最終誘導(dǎo)細胞凋亡[2]。正是由于硼替佐米、沙利度胺、來那度胺等新藥的出現(xiàn)，使MM 中位生存時間提高至5～10年[3]。而環(huán)磷酰胺為一種烷化劑，在肝微粒體酶催化，分解出一種具有細胞毒作用的氯乙基磷酰胺可以進行免疫抑制，消滅癌細胞，促進身體的恢復(fù)[4]。眾多研究顯示[5-6]，硼替佐米聯(lián)合激素可以延長生存期，特別是對MM 患者，具有起效快、緩解率高的優(yōu)點，方案值得認可?；颊呓?jīng)過2 個療程硼替佐米為主的聯(lián)合化療后感染機會增加，常見的感染為肺部感染，其次為腸道感染、泌尿系感染等，經(jīng)抗感染治療后均治愈。另外，硼替佐米、大劑量激素運用可激活病毒感染，在化療后全身免疫功能低下時出現(xiàn)病毒感染，常見感染病毒是帶狀皰疹病毒。

表1 兩組患者治療效果比較(n)

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

本次研究中，采用PCD 治療方案治療MM 的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。觀察組感染、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。而兩組血液學(xué)毒性及神經(jīng)毒性發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。提示觀察組治療MM患者會增加感染及胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率，對順利施行治療方案未造成特別嚴重影響，在患者可耐受范圍之內(nèi)。臨床治療過程中，化療間歇期臨床癥狀逐漸消退。予以積極抗感染、止吐護胃等對癥治療，上述不良反應(yīng)基本可以糾正。針對血液學(xué)毒性，定期監(jiān)測患者血常規(guī)，貧血嚴重者予以輸血等對癥支持治療。白細胞減低，必要時予以升白針升白細胞等對癥處理。

綜上所述，環(huán)磷酰胺聯(lián)合PD 方案，可以治療MM 患者，雖然增加了化療不良反應(yīng)(感染、胃腸道反應(yīng)等)，但多在耐受范圍之內(nèi)，不僅強化其治療效果，而且可延長患者的生存期，能夠提高臨床治療效果，值得臨床推廣應(yīng)用。