張夢(mèng)琰 石 然 何敬東

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院，淮安 223300)

腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)是一個(gè)復(fù)雜的組織環(huán)境，包括細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)和各種類(lèi)型的基質(zhì)細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、炎性細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts,CAF)和間充質(zhì)干細(xì)胞[1-4]。CAF作為腫瘤微環(huán)境中最豐富的細(xì)胞群，在癌癥行為中發(fā)揮著重要作用[5-7]。從起源和生物學(xué)功能來(lái)看，CAF是一群具有細(xì)胞異質(zhì)性的群體，主要來(lái)源于腫瘤所駐留或募集的間充質(zhì)細(xì)胞。它們靠近癌細(xì)胞和其他基質(zhì)成分周?chē)?，如免疫?xì)胞、血管[8]。一般狀態(tài)下成纖維細(xì)胞主要是靜止的，僅在組織重塑和修復(fù)期間獲得短暫的活性。一旦其被激活，它們要么凋亡，要么恢復(fù)到休眠狀態(tài);否則，會(huì)出現(xiàn)組織纖維化和慢性炎癥等病理現(xiàn)象。這種慢性的組織修復(fù)反應(yīng)與癌癥的發(fā)展有關(guān)[9]。

1 CAF的來(lái)源與功能

1.1CAF的生物標(biāo)記物 由于CAFs的來(lái)源復(fù)雜，常需要聯(lián)合使用多種生物學(xué)標(biāo)記物對(duì)其進(jìn)行鑒定。其中，α-SMA和FAP是兩種最常用的CAF標(biāo)記物,但這兩個(gè)標(biāo)記物并不能精準(zhǔn)地劃分CAF亞群[10]。因此，后來(lái)有許多逐漸被證實(shí)的其他標(biāo)記物，如波形蛋白、成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1(fibroblast-specific protein-1,FSP1)和血小板源生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor receptor-β，PDGFRβ)等[11]。因此，CAFs形成了一些表達(dá)多種分子標(biāo)記的異質(zhì)性細(xì)胞亞群，但這些標(biāo)記不一定是成纖維細(xì)胞所特有的。

1.2CAF的生物學(xué)功能 CAF在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞行為中起著重要作用，它通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)參與腫瘤的發(fā)生，幫助癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，在腫瘤進(jìn)展和治療耐藥性中發(fā)揮著重要作用[12-14]。幾項(xiàng)轉(zhuǎn)錄組學(xué)和免疫組織化學(xué)的研究表明，成纖維基質(zhì)成分與患者預(yù)后不良有關(guān)，可以用于預(yù)測(cè)治療的反應(yīng)及療效[15-18]。最近的一些報(bào)道表明，CAFs通過(guò)分泌CXCL12信號(hào)和募集骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)[19,20]。在體外模型中，通過(guò)熒光素酶定量分析發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組Colon26-luc+NIH/3T3(小鼠成纖維細(xì)胞系)的熒光信號(hào)比對(duì)照組Colon26-luc+強(qiáng)(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組CD8+TILs數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于對(duì)照組。結(jié)果表明，CAFs通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)組織TILs，加速腫瘤免疫抑制，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[21,22]。

2 CAF的分泌組學(xué)

CAFs可以分泌各種細(xì)胞因子以及降解ECM的蛋白，靶向到腫瘤部位，從而對(duì)腫瘤微環(huán)境的形成和腫瘤的進(jìn)展起著重要的調(diào)節(jié)作用[23,24]。所有的微環(huán)境成分中特別是CAF，通過(guò)分泌細(xì)胞因子，如MMP9、TGFβ、CXCL12、IL-6等，在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著重要作用[25-28]。它們的作用包括在癌細(xì)胞周?chē)纬山Y(jié)構(gòu)基質(zhì)，有利于各種腫瘤異質(zhì)性的形成，如上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，并刺激可降解鄰近組織的蛋白酶的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移[29]。

2.1生長(zhǎng)因子 CAFs可以分泌表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor,FGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等，它們介導(dǎo)細(xì)胞增殖、抗凋亡活性、細(xì)胞骨架重排和細(xì)胞侵襲[30-32]。

2.1.1成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞分泌FGFs，如FGF-1和FGF-3，可促進(jìn)腫瘤發(fā)生[33]。從人結(jié)腸癌組織分離出的CAFs與NFs培養(yǎng)上清中，發(fā)現(xiàn)FGF-1和FGF-3的mRNA和蛋白水平升高，而其他生長(zhǎng)因子，如FGF-2和FGF-7沒(méi)有明顯差別。FGFR4是FGF-1和FGF-3的受體，隨著FGF-1和FGF-3分泌水平增高，導(dǎo)致了FGFR4的磷酸化。FGFR4激活后，隨后啟動(dòng)下游信號(hào)通路蛋白絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MEK)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase,ERK1/2)，調(diào)節(jié)金屬蛋白酶(MMP-7)的表達(dá)，并伴有過(guò)度血管生成和細(xì)胞增殖，促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。這些觀察表明，CAF加速了結(jié)直腸癌的發(fā)生。抑制FGF信號(hào)具有抗增殖和抗血管生成的作用，可能為結(jié)腸癌的治療提供一種有用的策略[34]。然而，由于現(xiàn)有研究規(guī)模往往較小且結(jié)果相互矛盾，F(xiàn)GF-2過(guò)表達(dá)在實(shí)體腫瘤中的預(yù)后價(jià)值仍然存在爭(zhēng)議?；贔GF-2研究現(xiàn)狀，將18項(xiàng)不同研究中2 975例實(shí)體瘤患者的生存數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)估[35]。分析表明FGF-2表達(dá)與各種實(shí)體腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)，F(xiàn)GF-2是一種有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)。推測(cè)FGFR2可能是一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

2.1.2血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor A,PDGF-A) PDGF能促進(jìn)各種類(lèi)型細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell,MSC)的增殖。PDGF亞型是不同類(lèi)型間充質(zhì)細(xì)胞的重要有絲分裂原，這些亞型刺激細(xì)胞的增殖、存活和分化[36]。PDGF-BB是一種約30 kD的二聚體蛋白，屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族。它可以激活PDGF-A和PDGF-B受體，誘導(dǎo)多種生物學(xué)功能。PDGF-BB可保護(hù)多種類(lèi)型細(xì)胞不發(fā)生凋亡，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程和增殖[37,38]。膽管癌是一種影響膽道的高度惡性腫瘤，其特征是有豐富的基質(zhì)，包括CAF，能促進(jìn)早期轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。膽管癌衍生的PDGF-D刺激成纖維細(xì)胞分泌血管生長(zhǎng)因子。因此，靶向成纖維細(xì)胞或PDGF-D誘導(dǎo)信號(hào)可能是阻斷腫瘤相關(guān)淋巴管生成和降低膽管癌侵襲性的有效工具。PDGF-D通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和侵襲性、成纖維細(xì)胞的募集和活化以及異常的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，在促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)方面發(fā)揮著多種作用[39]。

2.1.3肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 HGF是一種主要來(lái)源于CAFs的細(xì)胞因子，參與了許多實(shí)體腫瘤細(xì)胞的表型調(diào)控[40,41]。在腫瘤行為中，HGF與腫瘤細(xì)胞上的 c-Met(一種HGF酪氨酸激酶受體)形成信號(hào)通路，介導(dǎo)了腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移、血管生成[42,43]。在大量癌癥患者的CAFs樣本中，EGFR TKI耐藥組患者的HGF表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，CAFs分泌的HGF可以誘導(dǎo)EGFR TKI耐藥。此外，EGFR抑制劑和HGF受體抑制劑的聯(lián)合治療可能對(duì)分泌大量HGF并伴有EGFR突變的患者有改善作用[44]。另外，HGF靶向治療可能是治療其他腫瘤的一種途徑。已有研究表明，抗HGF在肺腺癌亞群中具有臨床應(yīng)用價(jià)值[45]。在相關(guān)研究中，病理標(biāo)本和原位肝轉(zhuǎn)移模型表明，過(guò)表達(dá)CD44與結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)轉(zhuǎn)移有關(guān)。CRC來(lái)源的成纖維細(xì)胞(colorectal cancer-cancer-associated fibroblasts，CC-CAFs)通過(guò)上調(diào)CD44增加了CRC的黏附和遷移，促進(jìn)肝或肺轉(zhuǎn)移。與正常成纖維細(xì)胞相比，CAFs分泌的HGF增加了10倍。HGF通過(guò)HGF/c-MET信號(hào)通路上調(diào)CD44，介導(dǎo)癌細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，進(jìn)而導(dǎo)致CRC轉(zhuǎn)移增強(qiáng)。HGF可作為一種新的治療或預(yù)防靶點(diǎn)。

2.2趨化因子 趨化因子是指能夠吸引白細(xì)胞移行到感染部位的一些低分子量(多為8～10 kD)蛋白質(zhì)，在炎癥反應(yīng)中具有重要作用，如白介素家族IL-1α、IL-1β、IL-6等。IL-6是一種炎癥細(xì)胞因子，IL-6蛋白和其mRNA被發(fā)現(xiàn)在患有乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌和結(jié)腸癌的人類(lèi)和小鼠的血清中上調(diào)，在TME中通過(guò)JAK/STAT、MEK、AKT等信號(hào)通路參與腫瘤發(fā)生、增殖、侵襲、血管生成和腫瘤免疫抑制等過(guò)程[46]。從臨床樣本和小鼠樣本發(fā)現(xiàn)，CAFs是IL-6的主要來(lái)源。在體內(nèi)模型中，通過(guò)調(diào)節(jié)IL-6的表達(dá)水平，顯著增加了腫瘤的生長(zhǎng)。進(jìn)一步對(duì)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)分析，發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少,但MDSC加快分化，表明高水平IL-6在腫瘤微環(huán)境中破壞T細(xì)胞功能，從而引起免疫抑制現(xiàn)象。IL-6和PD-L1聯(lián)合阻斷可在HCC小鼠模型中發(fā)揮作用，延長(zhǎng)生存期。在臨床試驗(yàn)中，PD-L1免疫檢查點(diǎn)表現(xiàn)出一定的耐藥性。然而，在肝癌和胰腺癌模型中，當(dāng)聯(lián)合IL-6阻斷時(shí)，抗PD-L1的耐藥性完全逆轉(zhuǎn)[47,48]。IL-33是IL-1家族的細(xì)胞因子，不僅在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞中表達(dá)，在成纖維細(xì)胞也有表達(dá)[49,50]。在肺癌、胃癌和肝癌患者中均檢測(cè)到血清IL-33水平升高。CAFs分泌IL-33后，通過(guò)激活EMT，參與了腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[51]。

2.3蛋白酶類(lèi) 在過(guò)去的幾十年里，CAF的研究取得了一定的進(jìn)展。CAF分泌了一系列蛋白，如MMP2、MMP9、尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinase-type plasminogen activator,uPA)，在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和免疫抑制TME中發(fā)揮著重要作用。其中，uPA是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)，它由CAFs分泌。靶向uPA的藥物正在進(jìn)行臨床前研究，但對(duì)于臨床應(yīng)用還需要廣泛的研究。

2.3.1基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP) MMPs是一個(gè)由24個(gè)人類(lèi)鋅結(jié)合內(nèi)肽酶組成的家族，它可以降解幾乎所有的ECM成分，釋放和激活許多細(xì)胞功能調(diào)節(jié)劑，成為癌癥進(jìn)展和侵襲等不同階段的中心調(diào)控因子[52]。CAF通過(guò)分泌MMP，如MMP2、MMP3、MMP9等，促進(jìn)ECM的侵襲并滲入血液和淋巴管系統(tǒng)[53]。越來(lái)越多的體外研究、小鼠模型和人類(lèi)臨床研究表明，MMPs在腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和轉(zhuǎn)移等癌癥進(jìn)展的所有階段中都具有一定意義。目前已知，不同的MMP在癌癥進(jìn)展的不同階段可能具有相反的作用，或產(chǎn)生不同的效果[54，55]。因此，一些MMPs被認(rèn)為是“藥物靶點(diǎn)”，而另一些則被認(rèn)為是癌癥治療的“反向靶點(diǎn)”[56]。

2.3.2殼多糖酶3樣蛋白1 (Chitinase-3-like protein 1,Chi3L1) Chi3L1在人類(lèi)中也被稱(chēng)為YKL-40，約40 kD大小，是一種高度進(jìn)化保守的分泌蛋白[57]。含有保守的幾丁質(zhì)酶樣結(jié)構(gòu)域，但缺乏幾丁質(zhì)水解酶活性，由多種細(xì)胞表達(dá)。Chi3L1在多種疾病中都有上調(diào)現(xiàn)象，包括慢性炎癥、纖維性疾病和各種癌癥[58]。研究發(fā)現(xiàn)，人源及鼠源的CAF上清中，Chi3L1均高度上調(diào)。在體內(nèi)模型中，對(duì)CAF中Chi3L1的基因敲除，減緩了腫瘤生長(zhǎng)及巨噬細(xì)胞的募集，增強(qiáng)了CD8+和CD4+T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)，促進(jìn)了Th1表型[59]。CAF來(lái)源的Chi3L1介導(dǎo)了腫瘤中成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的一個(gè)新的信號(hào)軸，從而驅(qū)動(dòng)免疫抑制，促腫瘤微環(huán)境生長(zhǎng)。綜上所述，成纖維細(xì)胞來(lái)源的Chi3L1是基質(zhì)細(xì)胞復(fù)雜的相互作用中一個(gè)新的關(guān)鍵分子，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，并提示靶向Chi3L1可能對(duì)癌癥有治療作用，Chi3L1可能在CAFs的促腫瘤活性中發(fā)揮作用，未來(lái)可以作為預(yù)防及治療的良好標(biāo)靶。

2.3.3C型凝集素結(jié)構(gòu)域家族3成員(C type lectin domain family 3 member B,CLEC3B) CLEC3B是C型凝集素超家族成員，在細(xì)胞中負(fù)責(zé)編碼四聯(lián)素并存在于各種內(nèi)分泌組織、上皮細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中。在大多數(shù)癌癥類(lèi)型中，血漿CLEC3B水平一致降低，但在腫瘤組織和腫瘤間質(zhì)組織中有不同的分布模式及表達(dá)情況[60,61]。在乳腺癌中，CLEC3B主要表達(dá)在胞漿，而在其他腫瘤中，CLEC3B的表達(dá)主要或完全局限于腫瘤間質(zhì)。CRC間質(zhì)中只有CLEC3B表達(dá)較強(qiáng)，正常結(jié)腸黏膜中很少或沒(méi)有表達(dá)。研究進(jìn)一步采用ELISA法分析了8對(duì)CRC來(lái)源的CAFs和NFs的細(xì)胞上清液，發(fā)現(xiàn)CAF上清液中CLEC3B的分泌水平明顯高于NFs對(duì)照組上清液。IHC結(jié)果顯示，CRC腫瘤間質(zhì)中CLEC3B的表達(dá)水平明顯高于鄰近正常組織。此外，通過(guò)對(duì)93個(gè)組織樣本的臨床病理特征的分析，表明CLEC3B水平與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)(P=0.009)。皮爾森分析揭示，α-SMA(CAF的常用生物標(biāo)記物)和CLEC3B之間呈正相關(guān)性，高表達(dá)α-SMA與患者低生存率相關(guān)[62]。

2.4外泌體 外泌體是由脂質(zhì)雙分子層組成的微小囊泡，并含有多種生物活性成分，包括DNA、microRNAs、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)。外泌體可由多種細(xì)胞分泌，如腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞等，調(diào)節(jié)血管生成、細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移[63]。腫瘤細(xì)胞分泌外泌體可以促進(jìn)血管滲透性、塑造轉(zhuǎn)移微環(huán)境和介導(dǎo)化療耐藥，而基質(zhì)細(xì)胞也通過(guò)外泌體的分泌增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的惡性表型[64,65]。具體來(lái)說(shuō)，CAFs可以通過(guò)外泌體介導(dǎo)細(xì)胞通訊，增加腫瘤細(xì)胞中的microRNAs，如miR-92a-3p、miR-105及功能蛋白Snail、CD81等的表達(dá)，破壞內(nèi)皮屏障，促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移及耐藥性[66-68]。靶向microRNAs或功能蛋白可能是一種新的治療策略。

3 靶向分泌因子與傳統(tǒng)免疫抑制劑聯(lián)合治療腫瘤

免疫療法，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制，改變了許多癌癥的治療方案，并證實(shí)有一定的臨床效果。然而，免疫檢查點(diǎn)療法對(duì)許多患者并不奏效，甚至那些對(duì)治療敏感的患者會(huì)經(jīng)歷復(fù)發(fā)，為此激發(fā)了人們尋找新方法或新工具來(lái)提高傳統(tǒng)免疫療法。目前發(fā)現(xiàn)的針對(duì)CAFs分泌物靶點(diǎn)，如IL-6、VEGF等的治療藥物許多已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。CAFs通過(guò)分泌高水平的IL-6，重塑了TME中的免疫抑制TIL群體。阻斷IL-6信號(hào)可以改善T細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)、遷移和腫瘤免疫抑制，從而改善包括食管癌在內(nèi)的多種不同類(lèi)型癌癥患者的預(yù)后[69]。一些VEGF抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，它們負(fù)責(zé)消耗內(nèi)皮細(xì)胞，而內(nèi)皮細(xì)胞是CAFs的來(lái)源之一，通過(guò)減少CAFs的數(shù)量達(dá)到治療效果[70,71]。這些分泌因子雖然處于不同的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，介導(dǎo)著不同的信號(hào)通路，但針對(duì)它們進(jìn)行靶向治療均能發(fā)揮作用。聯(lián)合治療作為一種新興的治療方法，其涉及兩種或兩種以上的治療方法。聯(lián)合治療的基本原理是，不同的藥物聯(lián)合使用可以增加腫瘤的免疫原性，增強(qiáng)免疫治療的效果[72]。當(dāng)腫瘤患者使用單一療法時(shí)，往往效果甚微，然而在聯(lián)合治療中顯示出良好的效果(如靶向分泌因子)，體現(xiàn)了聯(lián)合療法具有治療癌癥的巨大潛力[73]。如果結(jié)合不同種類(lèi)的免疫制劑或其他藥物，就能克服這種反應(yīng)不足，從而增加治療的成功概率并推遲獲得性耐藥。

3.1分泌因子通過(guò)調(diào)控PD-L1靶點(diǎn)治療腫瘤 CAFs來(lái)源的細(xì)胞因子可能促進(jìn)PD-L1的表達(dá)。之前的研究報(bào)道，CXCL5、MMP-9、IFN-γ、IL-6影響了PD-L1在癌細(xì)胞中的表達(dá)[74-77]。CAF在腫瘤環(huán)境中分泌CXCL5，進(jìn)一步結(jié)合癌細(xì)胞表面的CXCR2，激活PI3K/AKT通路，促進(jìn)小鼠黑色素瘤和CRC細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)，抑制抗腫瘤免疫[78]。癌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用對(duì)于腫瘤的發(fā)展至關(guān)重要。因此，CXCL5在腫瘤微環(huán)境中的特性強(qiáng)烈支持其作為新的治療靶點(diǎn)的可能性。然而，它的應(yīng)用需要進(jìn)一步廣泛的研究。CXCL5-CXCR2軸可能成為黑色素瘤和CRC患者的治療靶點(diǎn)。通過(guò)阻斷CXCL5-CXCR2可降低PD-L1的體外表達(dá)，是一種很有前景的治療方法。另外，CAF分泌的 MMP-9通過(guò)降低腫瘤表面PD-L1的表達(dá)來(lái)負(fù)調(diào)控PD-1檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)。這種作用表明，MMP-9的藥理抑制劑可以很好地與PD-1檢查點(diǎn)抑制劑治療相結(jié)合。目前正在進(jìn)行的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究一種MMP-9拮抗劑(andecaliximab,GS-5745)與一種PD-1抑制劑(nivolumab)在胃食管交界處腺癌聯(lián)合應(yīng)用。這一策略似乎特別有希望用于治療基質(zhì)豐富的癌癥，如胰腺癌[79]。

3.2分泌因子通過(guò)降低免疫抑制活性治療腫瘤 腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)的主要成分在腫瘤和間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，如巨噬細(xì)胞和CAF，被多次報(bào)道參與細(xì)胞的遷移、增殖、炎癥及血管生成[80,81]。在各類(lèi)癌癥模型中，RAS拮抗劑可以抑制腫瘤的進(jìn)展，長(zhǎng)期使用RAS抑制劑(如ACE抑制劑、ARB)可以預(yù)防癌癥[82]。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)作為目前最常用的高血壓一線(xiàn)治療藥物之一，不僅可以安全使用，且沒(méi)有嚴(yán)重的副作用，還能改變多種腫瘤間質(zhì)細(xì)胞的免疫抑制特性。ARB降低CAF中趨化因子配體12等免疫抑制因子的表達(dá)，改變了MDSC和CAF的免疫抑制特性。ARB和免疫治療聯(lián)合使用，可顯著增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞依賴(lài)性的抗腫瘤作用，降低MDSC細(xì)胞產(chǎn)生VEGF的能力。顯然，免疫療法+“老藥新用”，將來(lái)可能會(huì)是一個(gè)全新的治療策略。

4 總結(jié)與展望

優(yōu)點(diǎn)：兩個(gè)或以上的細(xì)胞表面分子可以定義一個(gè)特定的CAF亞群，維持癌癥的干細(xì)胞特性，促進(jìn)腫瘤的形成和化療耐藥。靶向CAF亞群能精準(zhǔn)地抑制腫瘤生長(zhǎng)，降低化學(xué)敏感性。理論上直接靶向腫瘤細(xì)胞的治療方法存在許多不足，如腫瘤之間和腫瘤組織內(nèi)部腫瘤細(xì)胞之間的異質(zhì)性，是造成療效差異的主要原因；腫瘤細(xì)胞生物學(xué)或遺傳特點(diǎn)的不穩(wěn)定性，在疾病進(jìn)展和治療過(guò)程中極難控制；在治療過(guò)程中伴有耐藥的腫瘤細(xì)胞克隆會(huì)出現(xiàn)。而靶向于腫瘤微環(huán)境的治療策略有其自身優(yōu)勢(shì)，如腫瘤間質(zhì)細(xì)胞具有穩(wěn)定的遺傳背景，不易出現(xiàn)突變和耐藥發(fā)生；腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性更小，療效相對(duì)穩(wěn)定，并有可能預(yù)測(cè)腫瘤組織對(duì)治療的反應(yīng)性；在控制腫瘤轉(zhuǎn)移方面可以發(fā)揮極為重要的作用。

局限性：基于腫瘤類(lèi)型和位置，CAF某些特定的亞群具有促進(jìn)或抑制腫瘤的趨勢(shì)。但影響這些表型的機(jī)制尚未闡明。未來(lái)要將CAF應(yīng)用到癌癥治療，必須首先解決CAF復(fù)雜性，使促腫瘤發(fā)生亞型可以被抑制或回復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)。雖然有報(bào)道稱(chēng)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子表達(dá)可表征CAF亞群，但由于特異性細(xì)胞表面標(biāo)記物的缺乏，極大地阻礙了CAF亞群分選和研究其功能異質(zhì)性。因此，確定CAF亞群，并針對(duì)這些亞群制定精確的抗免疫治療策略是至關(guān)重要的。

展望：近年來(lái)，隨著人們對(duì)CAF不斷深入的了解，其在腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及其在免疫抑制中發(fā)揮的作用是顯而易見(jiàn)的，不過(guò)目前還找不到其特異性生物標(biāo)記物。CAFs可以分泌多種生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子以及降解ECM的蛋白，靶向腫瘤部位，從而對(duì)腫瘤微環(huán)境的形成和腫瘤的進(jìn)展起著重要的調(diào)節(jié)作用?？紤]到免疫激活的復(fù)雜性，需要采用聯(lián)合療法，而且由于腫瘤生物學(xué)特性在不同患者和腫瘤類(lèi)型之間具有相當(dāng)大的差異性，需要進(jìn)一步探索患者特異性的生物標(biāo)志物。綜上所述，聯(lián)合治療已顯示出良好的治療前景，但仍需要進(jìn)一步和持續(xù)的研究來(lái)確定安全性、有效性、最佳組合、劑量和時(shí)機(jī)。目前，IL-6阻滯劑已獲得FDA的批準(zhǔn)，這種重塑腫瘤微環(huán)境免疫抑制的方法未來(lái)將可能是臨床上可行的策略，顯示出巨大的臨床治療優(yōu)勢(shì)。諸多研究揭示了靶向分泌因子在腫瘤免疫治療中的重要作用。其理論基礎(chǔ)建立于重塑腫瘤炎癥微環(huán)境，通過(guò)定位腫瘤細(xì)胞表面受體的分布，幫助免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步的識(shí)別以及增強(qiáng)免疫細(xì)胞殺傷的特異性，這將為推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)療做出進(jìn)一步貢獻(xiàn)。