1 腫瘤相關(guān)性肺動脈高壓

肺動脈高壓是一種進展性心血管疾病，雖然在靶向藥物以及治療策略方面取得了重大進展，但預(yù)后仍不樂觀[1]。近些年來腫瘤治療手段特別是免疫治療的快速發(fā)展，其生存期得以不斷延長，腫瘤相關(guān)性肺動脈高壓等心血管疾病的發(fā)生成為患者死亡的重要原因[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)進步和臨床醫(yī)生診治水平的提高，腫瘤相關(guān)性肺動脈高壓逐漸引起臨床醫(yī)生的重視。

腫瘤相關(guān)性肺動脈高壓是指腫瘤本身及其治療所引起肺血管病變，最后導(dǎo)致肺動脈高壓甚至右心衰竭。主要包括（1）腫瘤相關(guān)性肺血栓栓塞癥；（2）肺動脈微小瘤栓栓塞（PTE）；（3）肺腫瘤血栓性微血管?。╬ulmonary tumour thrombotic microangiopathy,PTTM）；（4）肺動脈內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤栓塞；（5）肺動脈起源的腫瘤栓塞；（6）縱膈腫瘤或肺內(nèi)腫瘤對肺動脈壓迫浸潤；（7）腫瘤放射治療或化療所引起的肺動脈高壓[3]?；颊咴谠l(fā)病基礎(chǔ)上常表現(xiàn)為進行性出現(xiàn)呼吸困難、活動耐力下降、咳嗽、咯血和水腫等癥狀，容易誤診和漏診，延誤治療將明顯影響預(yù)后和轉(zhuǎn)歸[4]。

腫瘤化學(xué)療法、放射療法、甚至是靶向治療均有可能導(dǎo)致各種類型肺動脈高壓的發(fā)生，其中藥物和射線的副作用和心臟毒性等是誘發(fā)肺動脈高壓的重要因素[5]。本文主要針對腫瘤治療引起肺動脈高壓機制及其研究進展進行綜述。

2 腫瘤治療導(dǎo)致動脈性肺動脈高壓

動脈性肺動脈高壓（PAH）是指肺動脈壓力和肺血管阻力增高而肺毛細血管楔壓正常的一種毛細血管前肺動脈高壓。酪氨酸酶抑制劑作為抑制腫瘤細胞增殖的分子靶向藥物，常用于治療慢性粒細胞白血病、非小細胞肺癌、腎細胞癌。雖然酪氨酸酶抑制劑通過抑制血小板衍生生長因子受體等途徑逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓[6]，但也有研究發(fā)現(xiàn)其能通過線粒體產(chǎn)生活性氧而直接損傷肺動脈內(nèi)皮細胞，反而促進肺動脈高壓的形成[7]。

達沙替尼作為二代酪氨酸酶抑制劑，在動物實驗中發(fā)現(xiàn)其能抑制肺動脈平滑肌細胞增生和血管重塑，但有文獻報道慢性粒細胞性白血病患者發(fā)生嚴(yán)重PAH 與長期服用達沙替尼相關(guān)[8]，至少有0.45%的患者接受達沙替尼治療后發(fā)生肺動脈高壓[9-10]，并且潛伏期可長達一年[11]。長期服用達沙替尼會導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷的循環(huán)標(biāo)志物如人可溶性細胞間黏附分子-1、可溶性血管細胞黏附分子-1 和可溶性E 選擇素升高，通過增加機體對缺氧敏感性以及促進慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激損傷內(nèi)皮細胞，從而誘發(fā)肺動脈高壓[12-13]。大部分患者停用酪氨酸酶抑制劑后肺動脈壓力恢復(fù)正常，然而有報道稱超過三分之一的患者在停藥后肺動脈高壓仍未改善，嚴(yán)重者需接受肺移植治療[14-15]。對于服用酪氨酸酶抑制劑的腫瘤患者，特別是老年人，需關(guān)注其氣短等不適，定期評估肺動脈壓力，以便早期發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓，及時治療，避免病情惡化。此外在開始應(yīng)用達沙替尼前應(yīng)該通過超聲心動圖評估肺動脈壓力。

3 腫瘤治療導(dǎo)致的肺靜脈閉塞病

肺靜脈閉塞?。╬ulmonary veno-occlusive disease,PVOD）屬于第一大類動脈性肺動脈高壓中的一個亞類，病理特征表現(xiàn)為廣泛肺小靜脈內(nèi)膜增生纖維化，常伴有肺毛細血管擴張以及肺小動脈的重構(gòu)。自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性硬化癥）、有機溶劑、烷基化劑等易感因素使PVOD 發(fā)病風(fēng)險增加[16]，此外，腫瘤的放射治療或化學(xué)療法也可以引起PVOD。

烷基化劑、植物生物堿類、抗代謝藥物和細胞毒性藥物被列為誘發(fā)POVD 的常見藥物，其中烷基化劑抑制內(nèi)皮細胞修復(fù)，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細胞損傷從而引起POVD[17-18]。環(huán)磷酰胺作為實體瘤和血液腫瘤的常用化療藥物，具有血管內(nèi)皮細胞毒性。環(huán)磷酰胺消耗內(nèi)皮型谷胱甘肽、肺組織缺乏相關(guān)解毒酶是肺血管內(nèi)皮細胞易受氧化應(yīng)激損傷和誘導(dǎo)POVD 的重要分子基礎(chǔ)[19]。在實驗動物模型中，環(huán)磷酰胺能以劑量依賴的方式誘導(dǎo)肺血管重塑和肺動脈高壓[17]。然而，接受環(huán)磷酰胺治療的患者中只有少數(shù)發(fā)生POVD，這些患者對環(huán)磷酰胺的高敏感性和可遺傳性與EIF2AK4基因的突變相關(guān)，該基因編碼與氧化應(yīng)激和炎癥途徑相關(guān)的GCN2 絲氨酸蘇氨酸激酶，基因突變導(dǎo)致內(nèi)皮細胞易受活性氧和炎癥因子的損傷[20-21]。此外，絲裂霉素-C[18]、吉西他濱[22]等化療藥物也與PVOD 相關(guān)，原因可能是肺靜脈內(nèi)皮細胞的損傷[23]或（和）smad1/5/8 信號異常[24]。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤放射治療與PVOD 之間存在關(guān)聯(lián)，并可能會延遲發(fā)病。接受斗篷野放射治療的霍奇金淋巴瘤患者，在未使用其他可能引起PVOD 的前提下，6 年后可發(fā)生PVOD[25]。放射治療引起的肺血管內(nèi)皮細胞損傷和肺血管重塑是造成POVD 的可能原因[26]。

骨髓移植被視為PVOD 的危險因素，早在1984年就有骨髓移植引起PVOD 的研究報導(dǎo)。PVOD 是造血干細胞移植（HSCT）術(shù)后罕見但較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，可能與肺血管內(nèi)皮損傷和重塑有關(guān)，但具體發(fā)病機制尚不清楚。異基因HSCT 術(shù)后超過1 年，因移植物抗宿主病死亡的患者中發(fā)現(xiàn)34.3%存在PVOD，但對HSCT 引起的PVOD 臨床醫(yī)生認(rèn)識不夠充分[27]，針對腫瘤治療導(dǎo)致的PVOD 仍缺乏有效的治療藥物，尚待進一步研究。

4 腫瘤治療導(dǎo)致左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓

腫瘤放射治療或化療具有心臟毒性，常表現(xiàn)為心肌損害，伴有循環(huán)標(biāo)志物的升高、影像學(xué)特征的改變以及左心室射血分?jǐn)?shù)下降[28]，歐洲心臟病學(xué)會將與腫瘤治療相關(guān)的心臟功能障礙定義為左心室射血分?jǐn)?shù)降低超過10%，且降至50%以下[29]。在腫瘤治療過程中或者療程結(jié)束后，常因左心不可逆性損傷造成射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭相關(guān)性肺動脈高壓，但也有左心可逆性損傷引起肺動脈高壓的報道[30-31]。

蒽環(huán)類藥物、烷基化劑和新型靶向藥物等化療藥物具有心臟毒性，既往研究探討過腫瘤治療過程中的心血管毒性作用。蒽環(huán)類藥物主要通過產(chǎn)生活性氧直接損傷心肌細胞，導(dǎo)致不可逆的心室功能障礙，但具體的分子機制尚有爭議。一些研究指出蒽環(huán)類藥物損傷線粒體DNA，破壞線粒體和細胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)，最終導(dǎo)致心臟功能降低[32]；Zhang 等[33]提出阿霉素與心臟中拓撲異構(gòu)酶Ⅱβ 結(jié)合后誘導(dǎo)心肌細胞中DNA 的損傷和斷裂，抑制線粒體抗氧化和電子傳遞相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達，導(dǎo)致線粒體功能障礙，活性氧增加，從而產(chǎn)生心臟毒性作用。阿霉素的使用劑量與慢性心力衰竭的發(fā)生率相關(guān)，隨著使用劑量的增大，心力衰竭的發(fā)生率從1.7%上升至48%[34]。烷基化劑抑制DNA 轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成導(dǎo)致左心室功能障礙并呈劑量相關(guān)性[35]。曲妥珠單抗用于治療HER2 陽性的乳腺癌患者，其可能通過神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（neuregulin-1）干擾心肌細胞產(chǎn)生心臟毒性，有報道一例乳腺癌患者行5 周期的曲妥珠單抗治療后出現(xiàn)左心室功能障礙和肺動脈高壓，停用曲妥珠單抗以及對癥治療后左心功能和肺動脈高壓得以逆轉(zhuǎn)[31-32,36]。血管內(nèi)皮生長因子和（或）血小板源性生長因子受體抑制劑通過破壞血管周細胞與內(nèi)皮細胞的相互作用，誘發(fā)慢性微血管功能障礙，導(dǎo)致左心室功能障礙和心力衰竭等副作用[37-38]。放射治療引起的左心疾病可在射線暴露數(shù)年后發(fā)病，與射線引起的內(nèi)皮損傷、瓣膜功能障礙、動脈粥樣硬化、纖維化和心包疾病等有關(guān)。放射治療也可在射線照射過程中或照射后誘發(fā)急性放射性心肌炎，導(dǎo)致心力衰竭而引起肺動脈高壓[39]。腫瘤治療造成的心臟損傷是一個連續(xù)性過程，由心肌細胞損傷到進行性左心室功能障礙和肺動脈高壓，如果不盡早干預(yù)，往往導(dǎo)致終末期心力衰竭[40]。由于遺傳因素不同患者對于化療藥物和射線敏感性的不同，腫瘤治療過程中出現(xiàn)左心相關(guān)肺動脈高壓的時間長短不一，尚無法定論。

左心疾病相關(guān)肺動脈高壓將明顯影響腫瘤患者的生活質(zhì)量和總體預(yù)后，且肺動脈高壓靶向藥物對于此類患者大多無益。臨床上仍有賴于輔助檢查手段早期識別監(jiān)測心肌損害和左心室功能變化，以期能早期干預(yù)避免肺動脈高壓的發(fā)生。超聲心動圖中整體縱向應(yīng)變指標(biāo)能早期預(yù)測腫瘤治療引起的心臟毒性，避免心肌損害和心功能下降[41]；心臟磁共振檢查是評估腫瘤治療所引起的早期心臟損傷的有效影像學(xué)手段[42]，此外，正電子發(fā)射計算機斷層顯像的新型定量技術(shù)也有助于早期發(fā)現(xiàn)放射治療誘導(dǎo)的心血管損傷[43]。

5 腫瘤治療導(dǎo)致肺部疾病或缺氧相關(guān)性肺動脈高壓

某些細胞毒性藥物如博來霉素的使用或頻繁放射治療會導(dǎo)致肺間質(zhì)損傷和低氧血癥，可能會引起肺部疾病或缺氧相關(guān)性肺動脈高壓。如環(huán)磷酰胺可誘發(fā)間質(zhì)性肺炎和肺纖維化[44]，此外放射治療會引起放射性肺炎，甚至發(fā)生肺纖維化，引起低氧血癥，從而導(dǎo)致低氧性肺動脈高壓，精準(zhǔn)放射治療可以降低彌漫性肺部損害的風(fēng)險，也大大降低肺動脈高壓的發(fā)生風(fēng)險。

6 總結(jié)

腫瘤心臟病學(xué)作為國際上一門新興的交叉學(xué)科，近年來得到腫瘤學(xué)和心血管病學(xué)領(lǐng)域越來越多的關(guān)注。腫瘤的放射治療或化療可以導(dǎo)致多種類型心血管疾病，其中包括肺動脈高壓，但臨床醫(yī)生對于腫瘤治療導(dǎo)致的肺動脈高壓的診斷意識不高，容易漏診和誤診。對于不明原因的肺動脈高壓患者需要仔細檢查是否存在腫瘤以及是否接受過腫瘤的放射治療或化療。而對于長期接受腫瘤放射治療或化療的患者，需要密切觀察呼吸困難、咳嗽、咳血等臨床表現(xiàn)，定期做超聲心動圖評估心臟功能和肺動脈壓力，以便早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。腫瘤治療導(dǎo)致的肺動脈高壓發(fā)病機制以及治療還有待于深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突