韓偉娜

作者單位：110021 沈陽，沈陽市鐵西區(qū)婦嬰醫(yī)院兒科

艱難梭菌(Clostridium Difficile, CD)于1935年首次被描述，這種細(xì)菌在健康新生兒糞便標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，直到1978年才首次與疾病相關(guān)。艱難梭菌是引起一系列抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎(AAC)的主要因素之一，范圍從輕度腹瀉到中毒性巨結(jié)腸[1]。由于廣譜抗生素的普遍使用，人口老齡化，越來越多的人受到此類慢性病的折磨。

艱難梭菌相關(guān)疾病(CDAD)的發(fā)病率和嚴(yán)重程度在北美和歐洲正在增加。在過去的10年中，美國CDAD患者的患病率、病死率、總歸因死亡率和結(jié)腸癌切除率明顯增加[2]。

雖然艱難梭菌感染病例在中國日益引起關(guān)注，但是卻很少報(bào)告關(guān)于艱難梭菌感染的危險(xiǎn)因素。為了對(duì)艱難梭菌性腹瀉有更好的認(rèn)識(shí)，本文從艱難梭菌性腹瀉的發(fā)生機(jī)制和藥物引起的艱難梭菌性腹瀉相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜述。

1 艱難梭菌性腹瀉發(fā)病機(jī)制

艱難梭菌的致病性中最重要的兩個(gè)毒素是毒素A和毒素B，兩種毒素的TcdA和TcdB基因均被編碼，并與兩個(gè)調(diào)節(jié)基因(TcdC和TcdR)相關(guān)聯(lián)。TcdE對(duì)高毒力菌株(027型)分泌TcdA、TcdB是必要的[3]。毒素A通過釋放白三烯，前列腺素2（PGE2）和腫瘤壞死因子α以及中性粒細(xì)胞遷移而產(chǎn)生嚴(yán)要的炎癥反應(yīng)[4]。毒素B通過狹窄連接的改變，流向上皮細(xì)胞的基底外側(cè)。兩種毒素的作用都導(dǎo)致嚴(yán)重的上皮損傷，伴有細(xì)胞水腫和大量的腔分泌物(分泌性腹瀉)[5]。毒素在內(nèi)體中被內(nèi)吞并激活，然后使Rho蛋白糖基化，改變肌動(dòng)蛋白連接，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用并改變腸屏障[6]。肌動(dòng)蛋白解聚和細(xì)胞壞死，觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，破壞細(xì)胞間緊密連接，使腸道黏膜通透性增加，導(dǎo)致組織損傷、腹瀉以及偽膜性結(jié)腸炎[7]。

Warny M等[8]認(rèn)為NAP1/027型是一種艱難梭菌的流行菌株，與嚴(yán)重疾病相關(guān)疫情有關(guān)。在N A P1/027中，毒素濃度在穩(wěn)定期早期達(dá)到峰值，表明大部分毒素產(chǎn)生在對(duì)數(shù)階段。發(fā)現(xiàn)NAP1/027產(chǎn)生的毒素A是對(duì)照菌株的16倍，毒素B是對(duì)照菌株的23倍。如果體外毒素A和毒素B的比例在結(jié)腸腔中相似，則NAP1/027的毒力菌株可能主要源于毒素B的產(chǎn)生而增加。毒素A(TcdA)與毒素B(TcdB)的蛋白結(jié)構(gòu)和宿主六磷酸肌醇(IP6)介導(dǎo)的激活機(jī)制相似，但毒素B誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的毒性至少為毒素A的100倍[9]。

包括NAPI/027型在內(nèi)的約17%～23%的CD產(chǎn)毒株可分泌CD二元毒素(CDT)[10]。核糖體027型流行病菌株的出現(xiàn)，其表現(xiàn)通常更為嚴(yán)重，與定植相比感染率增加，復(fù)發(fā)率更高，敗血癥、中毒性巨結(jié)腸、腸穿孔的發(fā)生率和死亡率更高。腹瀉患兒中該菌株的分離率為10%～19%[11]。

2 艱難梭菌腹瀉危險(xiǎn)因素

最常與艱難梭菌感染(CDI)相關(guān)的抗菌藥是克林霉素、青霉素和頭孢菌素[12]。也許是由于住院患者和門診患者使用氟喹諾酮類藥物的增加，這類藥物的使用最近被認(rèn)為是CDI的一個(gè)危險(xiǎn)因素。

2.1 克林霉素 克林霉素在20世紀(jì)70年代和80年代被廣泛使用，是治療厭氧菌感染的首選藥物。然而，在1977年，一種克林霉素耐藥、產(chǎn)毒艱難梭菌菌株被鑒定為倉鼠克林霉素相關(guān)性結(jié)腸炎的病因[13]。首批涉及克林霉素耐藥艱難梭菌性腹瀉暴發(fā)于1989年，隨后在1990年代初暴發(fā)了3次更嚴(yán)重的情況。這些研究證實(shí)了克林霉素增加了CDI的風(fēng)險(xiǎn)。Johnson S等研究證實(shí)了在美國不同地區(qū)的四家醫(yī)院爆發(fā)的大規(guī)模腹瀉都是由一種對(duì)克林霉素高度耐藥的艱難梭菌株引起的，并且克林霉素的使用是一個(gè)特定的風(fēng)險(xiǎn)因素，其中只有15%的非流行菌株對(duì)克林霉素有高水平的耐藥性。結(jié)果表明，接觸克林霉素后艱難梭菌相關(guān)性腹瀉發(fā)生的相對(duì)較高可能性不僅是對(duì)駐留菌群的影響，也可能與機(jī)體的易感性有關(guān)。這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)隨著克林霉素的使用和克林霉素耐藥艱難梭菌菌株的存在而增加[14]。

2.2 頭孢菌素 第一代頭孢菌素20世紀(jì)80年代和90年代被批準(zhǔn)在北美使用，并迅速獲得處方認(rèn)可。頭孢菌素暴露很快成為CDI暴發(fā)的一個(gè)強(qiáng)有力的風(fēng)險(xiǎn)因素。艱難梭菌對(duì)大多數(shù)頭孢菌素完全耐藥[15]。使用第二代和第三代頭孢菌素，如頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢噻肟和頭孢曲松，與CDI的特別高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Riley TV等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在西澳大利亞州，一家醫(yī)院通過禁止使用第三代頭孢，導(dǎo)致在1999—2000年三代頭孢使用量減少，CDAD發(fā)生率降低了50%，并使用時(shí)間序列干預(yù)分析法分析了第三代頭孢使用政策對(duì)CDAD發(fā)生的影響，結(jié)果顯示，控制外源因素后，干預(yù)后的CDAD發(fā)生率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著下降。因此，抗生素處方做法的變化會(huì)影響CDAD的發(fā)生率，并可能影響抗生素耐藥性病原體。

2.3 氟喹諾酮類藥物 與頭孢菌素類似，氟喹諾酮類藥物因其良好的口服生物利用度和活性光譜而成為治療住院和門診患者的常用抗菌藥。自引入環(huán)丙沙星以來，氟喹諾酮類藥物的使用頻率不斷增加，應(yīng)用變得廣泛[17]，此類藥物還有加替沙星、吉米沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星等。氟喹諾酮類藥物的使用與CDI的暴發(fā)有關(guān)，報(bào)告的OR值和相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)范圍為2.0～12.7[18-19]。Loo等[20]報(bào)告了由氟喹諾酮耐藥艱難梭菌(即BI/NAP1)的主要菌株引起的CDI發(fā)病率增加，發(fā)病率和死亡率相對(duì)較高，在超過1 700名接受評(píng)估的患者中，隨機(jī)選擇15%進(jìn)行病例對(duì)照研究，以確定發(fā)生CDI的危險(xiǎn)因素。自2001年以來，BI/NAP1菌株在北美至少8次暴發(fā)中以不同的頻率被分離出來，這些暴發(fā)中的分離株對(duì)所有測試的氟喹諾酮類藥物都具有完全的耐藥性[21]。氟喹諾酮類藥物的暴露被描述為CDI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]。在一些研究中，艱難梭菌中氟喹諾酮耐藥性的獲得與DNA促旋酶活性位點(diǎn)的突變有關(guān)[23-25]。

2.4 組胺2阻滯劑(H2RAs) Tleyjeh IM等[26]在嚴(yán)格的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中觀察到H2RAs和CDI之間的關(guān)聯(lián)。在接受抗生素治療的住院患者中，CDI與H2RAs相關(guān)的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高，另一方面，證實(shí)了H2RAs在普通人群中作為非處方藥使用不會(huì)明顯增加CDI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。胃酸抑制的程度可能在增加感染風(fēng)險(xiǎn)中起重要作用。Kwok等[27]從15項(xiàng)研究中比較了CDI與胃酸抑制的風(fēng)險(xiǎn)，這些研究報(bào)告了獨(dú)立于參與者樣本的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和H2RAs估計(jì)值，發(fā)現(xiàn)兩者都會(huì)增加風(fēng)險(xiǎn)，與H2RAs相比，PPI具有更高的感染風(fēng)險(xiǎn)。H2RAs也可能通過減少細(xì)胞增殖，抑制炎癥介導(dǎo)的一氧化氮濃度，通過影響結(jié)腸愈合和改變細(xì)胞因子產(chǎn)生來影響腸道免疫系統(tǒng)[28-29]。此外，維持結(jié)腸內(nèi)源性細(xì)菌平衡可以防止腸道感染，胃酸減少已被證明可以改變較低的腸道菌群[30-31]。結(jié)腸細(xì)菌的改變可能增加CDI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32]。

2.5 質(zhì)子泵抑制劑 PPI和H2RAs是抑制胃酸分泌的有效藥物。因此，它們可能與上消化道內(nèi)菌群改變有關(guān)，并導(dǎo)致諸如吸收不良、腸感染和胃腸道外感染等并發(fā)癥[33]。Dial等[34]在兩項(xiàng)不同的研究中發(fā)現(xiàn)，PPI的使用與艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。Turco R等[35]研究證實(shí)，PPI治療是CDAD的相關(guān)危險(xiǎn)因素，其風(fēng)險(xiǎn)比為4.8。PPI治療是成年人和兒童CDAD的重要危險(xiǎn)因素。盡管抗分泌藥物在預(yù)防和治療上消化道癥狀方面有明顯的好處，但醫(yī)療保健提供者應(yīng)考慮抗艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。Nylund CM等[36]研究發(fā)現(xiàn)PPI和H2RA都與兒童和青少年CDI和CDI復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，證實(shí)了CDI在兒科年齡組中的增加趨勢。特別是在CDI風(fēng)險(xiǎn)增加的患者中，應(yīng)慎重使用胃酸抑制藥物。

3 小結(jié)

本文對(duì)艱難梭菌的發(fā)病機(jī)制以及抗生素、PPI和組胺H2RAs存在的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，盡管抗菌藥物對(duì)治療有一定的作用，但同時(shí)也破壞了腸道內(nèi)微生物平衡，可能引起感染復(fù)發(fā)。因此，在臨床中治療腹瀉病應(yīng)該注意處方藥的平衡與劑量，避免藥物帶來的風(fēng)險(xiǎn)。益生菌、盲腸造口術(shù)進(jìn)行沖洗或結(jié)腸切除術(shù)治療艱難梭菌腹瀉是當(dāng)前和未來的研究方向，隨著研究的深入，艱難梭菌腹瀉病的危險(xiǎn)因素會(huì)有新的發(fā)現(xiàn)。