趙家紅，張偉，李佳偉，楊曉峰

0 引言

膀胱癌是最常見的泌尿系腫瘤之一，70%～85%的膀胱癌患者出現(xiàn)的腫瘤局限于黏膜（Ta期和Tis期）或黏膜下層（T1期），被診斷為非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasive bladder cancer,NMIBC）[1]。對于NMIBC，目前常用的治療方法是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transwethral resection of bladder cancer,TURBT）加術(shù)后膀胱內(nèi)灌注化療藥物，但在長期隨訪期間發(fā)現(xiàn)其復(fù)發(fā)率高達(dá)80%[2]，部分甚至進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌。因此，采用基于風(fēng)險的治療方法能夠確定最有效的治療方案和隨訪頻率，個體化治療的同時保持所有患者的生活質(zhì)量[3]。

1 風(fēng)險分層工具和預(yù)后模型

1.1 歐洲癌癥研究和治療組織（European Cancer Reaserch and Treatment Organization,EORTC）評分系統(tǒng)和風(fēng)險表

EORTC評分系統(tǒng)和風(fēng)險表于2006年發(fā)布[4]，是目前NMIBC中使用最廣泛且經(jīng)過驗證的最有效的預(yù)測模型。評分系統(tǒng)通過對歐洲7個癌癥研究和治療組織2 596例NMIBC患者的個體數(shù)據(jù)的分析，使用多元回歸分析模型獲得每個變量的權(quán)重，綜合在先前報道中已經(jīng)被評估過的，且具有重要預(yù)后意義的臨床和病理因素[5]，規(guī)定復(fù)發(fā)最重要的預(yù)后因素為腫瘤的數(shù)量、大小及復(fù)發(fā)率；進(jìn)展最重要的預(yù)后因素為T分期、G級別及是否伴隨原位癌（carcinomain situ,CIS）。再根據(jù)患者的得分分布情況制定1年和5年個體患者腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險表。臨床醫(yī)生可以據(jù)此獲得個體患者短期或長期的復(fù)發(fā)及進(jìn)展風(fēng)險，從而制定相應(yīng)的治療方案及隨訪頻率。

該研究中有78%的患者接受了化療，只有7%的患者接受了非維持性的卡介苗治療。維持性的卡介苗治療本應(yīng)是目前推薦給高?；颊叩?。其所致的結(jié)果是：報告的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率可能高于當(dāng)前臨床實踐中發(fā)現(xiàn)的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率，特別是在高風(fēng)險NMIBC患者中。

1.2 西班牙泌尿外科腫瘤治療俱樂部（CUETO）評分模型

西班牙泌尿外科腫瘤治療俱樂部（CUETO）評分模型于2009年發(fā)布[6]，其提供了輔助膀胱內(nèi)BCG（卡介苗）短期維持計劃治療的患者復(fù)發(fā)和進(jìn)展的估計模型。通過對1 062例膀胱內(nèi)BCG灌注治療的NMIBC患者數(shù)據(jù)分析（灌注方案為一周一次，連續(xù)六周，然后改為兩周一次，連續(xù)六次，即每位患者在5～6月內(nèi)共接受了12次灌注），規(guī)定復(fù)發(fā)和進(jìn)展的有統(tǒng)計學(xué)意義的預(yù)后因素均包括年齡、G級別、數(shù)量、腫瘤狀況（復(fù)發(fā)和原發(fā)）和CIS。與EORTC相比，在CUETO模型中，還考慮了性別及年齡對復(fù)發(fā)和進(jìn)展的影響；而腫瘤的T分期僅對腫瘤的進(jìn)展產(chǎn)生作用，腫瘤大小對二者來說，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。與EORTC評分系統(tǒng)類似，其最終建立起了BCG灌注治療患者的新評分模型。

CUETO評分模型的局限性在于不進(jìn)行重復(fù)經(jīng)尿道電切術(shù)（transurethral resection,TUR）和術(shù)后即刻灌注，且其BCG維持計劃明顯短于EAU目前推薦的1～3年維持計劃，非常規(guī)的維持時間提出了這一模型是否適用于根據(jù)現(xiàn)行指南治療患者的問題[7]。

1.3 歐洲泌尿?qū)W協(xié)會（EAU）風(fēng)險分層

歐洲泌尿外科協(xié)會（EAU）NMIBC指南最初使用EORTC風(fēng)險表進(jìn)行復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險分層[8]。為了促進(jìn)風(fēng)險組分配、治療和后續(xù)建議，2013年引入了基于EORTC風(fēng)險表的簡化風(fēng)險分層[9]。其將NMIBC分為三個風(fēng)險組，分別為低風(fēng)險組即原發(fā)、單發(fā)、TaG1（低惡性程度的乳頭狀尿路上皮腫瘤PUNLMP，低級別LG），＜3 cm，無CIS；中風(fēng)險組即所有未在兩個相鄰類別（低風(fēng)險和高風(fēng)險類別之間）中定義的腫瘤；高風(fēng)險組即以下任何一項：T1腫瘤，G3（高級別HG）腫瘤，CIS，多發(fā)、復(fù)發(fā)和＞3 cm的TaG1G2/LG腫瘤。根據(jù)風(fēng)險的不同，每種風(fēng)險的人群給予相應(yīng)的治療建議。

此外，EAU指南還定義了一組具有最高腫瘤進(jìn)展風(fēng)險的NMIBC患者，并推薦早期或立即根治性膀胱切除術(shù)而不是BCG保守治療。以下不良預(yù)后因素可能對此有重要指導(dǎo)意義：女性、男性前列腺尿道中CIS、膀胱憩室T1G3腫瘤、膀胱第二次TUR時的腫瘤分期、淋巴血管侵犯、尿路上皮癌不常見的組織學(xué)變異。然而，支持這些預(yù)后因素的高危NMIBC患者分類的數(shù)據(jù)仍然有限[10-11]。

事實上，EAU指南的局限性在于中度風(fēng)險組的定義過于模糊，其包含的患者過于寬泛，從而導(dǎo)致治療建議的不實用。

1.4 美國泌尿?qū)W協(xié)會（AUA）及國際膀胱癌組織（IBCG）的風(fēng)險分層

與歐洲泌尿外科協(xié)會（EAU）指南不同，IBCG和AUA關(guān)于中度風(fēng)險的NMIBC簡單定義為包括多發(fā)和（或）復(fù)發(fā)的低級別Ta腫瘤[12-13]。此外，IBCG還提出了中度風(fēng)險NMIBC患者的風(fēng)險分層模型和管理算法。該模型針對含有以下五個因素：腫瘤的數(shù)量（＞1）和大?。ǎ? cm）、復(fù)發(fā)時間（1年內(nèi)復(fù)發(fā)）和復(fù)發(fā)頻率（每年1次以上）及以前的治療方案提出不同的治療意見。無上述危險因素的患者，建議立即單次滴注化療；有一到兩個危險因素的患者，建議根據(jù)先前的膀胱內(nèi)治療法（膀胱內(nèi)化療或維持性BCG）進(jìn)行輔助膀胱內(nèi)治療；有3～4例危險因素的患者，建議BCG維持治療。實際上，IBCG風(fēng)險分層模型只是基于專家意見，并未獲得循證依據(jù)，故缺乏一定的指導(dǎo)意義[7]。

基于IBCG的管理算法，Lammers等[14]建立了一個接受膀胱內(nèi)化療的中?；颊邚?fù)發(fā)概率的預(yù)測模型。他們確定了無復(fù)發(fā)生存期（RFS）的五個相關(guān)預(yù)測因子：復(fù)發(fā)史、膀胱內(nèi)治療史、G2、多發(fā)性腫瘤和表柔比星輔助治療，并將中度風(fēng)險患者分為三個亞組（輕微、中度和高度復(fù)發(fā)風(fēng)險），從而給予不同的治療方法。但該研究的局限性在于它僅側(cè)重于接受膀胱內(nèi)化療的患者，并未提供任何與腫瘤進(jìn)展風(fēng)險相關(guān)的信息，并在診斷時尚不知道其中一個相關(guān)的預(yù)測因子（用表柔比星輔助治療）。此外，該研究未提供有關(guān)如何將中度風(fēng)險NMIBC患者分為具有不同復(fù)發(fā)風(fēng)險的亞組的任何信息，從而限制其在臨床實踐中的應(yīng)用[7]。

2 外部驗證

Ieda等[15]在關(guān)于EORTC風(fēng)險分層是否有助于預(yù)測日本NMIBC患者復(fù)發(fā)和進(jìn)展的研究中發(fā)現(xiàn)，根據(jù)EORTC復(fù)發(fā)風(fēng)險分類，與低風(fēng)險組（58例，6.7%）和高風(fēng)險組（47例，5.5%）相比，中風(fēng)險組的患者數(shù)量（751例，87.8%）明顯增加，每兩組間無復(fù)發(fā)生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（低vs.中低，P=0.109；中低vs.中高，P=0.511；中高vs.高，P=0.707）。因此他們認(rèn)為EORTC風(fēng)險表的風(fēng)險組分層可能不太適用于日本患者。

Busato等[16]評價了EORTC風(fēng)險表在預(yù)測巴西NMIBC患者進(jìn)展的有效性。在對137例完整資料的患者分析后，發(fā)現(xiàn)除了評分為7～13分的中間風(fēng)險組的5年進(jìn)展率（18.5%）與EORTC風(fēng)險表（17%）幾乎相同外，其余危險組的患者1年和5年進(jìn)展率均低于EORTC風(fēng)險表中的值，尤其是高危組。因此認(rèn)為盡管EORTC評分系統(tǒng)判別能力高估了短期和長期進(jìn)展率，特別是在高危患者中，但其臨床應(yīng)用有助于預(yù)測NMIBC的進(jìn)展和選擇治療方案。該研究的局限性一是患者數(shù)量較少、二是只包括來自巴西南部的患者，可能無法代表所有巴西患者。因此建議在更大的國際隊列中驗證EORTC風(fēng)險表，以檢驗其全球適用性；同時更新風(fēng)險標(biāo)志物并添加新標(biāo)志物以改善NMIBC患者風(fēng)險分類和進(jìn)展預(yù)測。

來自三個國家（西班牙、丹麥和荷蘭）的1 892例歐洲患者隊列[17]評估了原發(fā)性NMIBC患者的EORTC風(fēng)險表和CUETO評分模型的有效性。研究指出，EORTC風(fēng)險表和CUETO風(fēng)險評分可以合理地預(yù)測進(jìn)展，但復(fù)發(fā)的預(yù)測則不準(zhǔn)確，尤其是關(guān)于準(zhǔn)確區(qū)分低風(fēng)險和高風(fēng)險患者的疾病復(fù)發(fā)情況。筆者認(rèn)為，在原發(fā)性NMIBC患者中，目前可用的風(fēng)險評分對復(fù)發(fā)的鑒別能力差、對進(jìn)展的鑒別能力中等。

Xylinas等[18]在4 689例NMIBC患者的大型多中心隊列中評估了EORTC風(fēng)險表和CUETO評分模型的預(yù)測性能。他們指出，EORTC風(fēng)險表和CUETO模型均高估了高風(fēng)險患者疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險，不僅如此，CUETO模型還低估了低風(fēng)險患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險。關(guān)于疾病進(jìn)展的預(yù)測，二者均高估了高風(fēng)險患者疾病進(jìn)展的風(fēng)險，但彼此所呈現(xiàn)的值之間沒有明確的差異。在用BCG治療的NMIBC患者亞組中，CUETO評分模型比EORTC風(fēng)險表更準(zhǔn)確。

Rieken等[19]在5 122例NMIBC患者的大型多機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)庫研究中，比較了EORTC風(fēng)險表和簡化的EAU風(fēng)險類別對NMIBC風(fēng)險組分層的影響。發(fā)現(xiàn)與EORTC風(fēng)險分層相比，EAU類別將37.9%的患者重新分類為高風(fēng)險復(fù)發(fā)組，11.8%的患者重新分類為高風(fēng)險進(jìn)展組。盡管進(jìn)行了重新分類，但EAU風(fēng)險組分層的患者疾病特異性結(jié)果與EORTC風(fēng)險表提供的結(jié)果相當(dāng)，并且在所有情況下，治療建議并沒有產(chǎn)生任何變化。他們分析原因為EORTC評分是針對復(fù)發(fā)和進(jìn)展單獨計算的，而EAU分類則將患者分配到一個一般風(fēng)險組。因此認(rèn)為EAU類別可視為一種可替代的、易于使用的治療決策工具。

余洋等[20]在EORTC膀胱癌預(yù)后風(fēng)險評分對NMIBC患者預(yù)后判斷價值分析中，通過對140例NMIBC患者回顧性分析，發(fā)現(xiàn)EORTC復(fù)發(fā)預(yù)測評分＜9分組的3年及5年復(fù)發(fā)率分別為25.00%、45.83%，均顯著低于≥9分組患者的59.09%、77.27%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；EORTC進(jìn)展預(yù)測評分＜13分組的3年、5年腫瘤進(jìn)展率分別為6.25%、11.46%，均顯著低于≥13分組患者的31.82%、45.45%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。因此EORTC評分系統(tǒng)能夠有效預(yù)測NMIBC患者的術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和病情進(jìn)展風(fēng)險，EORTC預(yù)后風(fēng)險評分增高與患者術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、進(jìn)展關(guān)系密切，對于指導(dǎo)臨床治療具有重要價值。而林瑞等[21]在關(guān)于EORTC評分系統(tǒng)對于T1期非肌層浸潤性膀胱癌患者預(yù)后評價研究中，通過回顧性分析108例T1期NMIBC患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)EORTC評分系統(tǒng)對于T1期NMIBC的復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測性較好，而對進(jìn)展風(fēng)險的預(yù)測性則較差。

Wang等[22]在關(guān)于EORTC風(fēng)險表和AUA風(fēng)險分層在中國NMIBC患者中的適用性研究發(fā)現(xiàn)，EORTC風(fēng)險表和AUA風(fēng)險分層均可以預(yù)測NMIBC患者的腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后。高風(fēng)險患者中，在評估患者復(fù)發(fā)情況時，EORTC高危組中所有患者都被納入AUA高危組，這意味著EORTC風(fēng)險表在選擇高復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者時要比AUA風(fēng)險分層更嚴(yán)格；在評估進(jìn)展時，EORTC風(fēng)險表中的高風(fēng)險患者預(yù)后比AUA風(fēng)險分層更差，說明EORTC風(fēng)險表在選擇高進(jìn)展風(fēng)險的患者方面更有效率。因此，EORTC風(fēng)險表中的高風(fēng)險患者可能需要更積極的治療，包括第二次TUR、增加膀胱鏡隨訪頻率、輔助膀胱灌注，甚至及時確定根治治療，以最大限度地提高保存膀胱和控制腫瘤的機(jī)會，同時盡量減少根治性膀胱切除過度治療的風(fēng)險。但考慮本研究僅納入單一機(jī)構(gòu)的301例患者，認(rèn)為其可能無法完全代表中國人群的特征。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，當(dāng)診斷出NMIBC時，應(yīng)進(jìn)行危險分層和預(yù)后評估。EORTC風(fēng)險表是NMIBC患者風(fēng)險分層和預(yù)后預(yù)測最常用和最有效的工具，其可對進(jìn)行輔助膀胱灌注化療的NMIBC患者進(jìn)行個體預(yù)后評估；CUETO模型更適用于使用短暫的膀胱內(nèi)BCG灌注治療的NMIBC患者的預(yù)后評估；EAU風(fēng)險類別是EORTC風(fēng)險表的簡單替代方案，可使用EAU風(fēng)險類別針對風(fēng)險治療NMIBC患者；AUA及IBCG風(fēng)險分層模型進(jìn)一步對中度風(fēng)險NMIBC患者進(jìn)行風(fēng)險細(xì)分與治療。然而，所有可用評分模型最重要的缺點之一是它們是基于與當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)不同處理的人群而獲得的，且在評分系統(tǒng)驗證過程中發(fā)現(xiàn)了腫瘤特征的種族差異。事實上，由于統(tǒng)計學(xué)病例的個體特性、病例管理不統(tǒng)一、不完整、回顧性分析等等影響因素，外部驗證結(jié)果只能提供參考，關(guān)鍵還是在于臨床醫(yī)生綜合患者的既往情況、術(shù)中所見、術(shù)后病理、藥物敏感等情況的分析，制定相應(yīng)的治療方案，并積極尋求新的分類方式及替代方法，同時進(jìn)行驗證，如將基因組學(xué)引入到膀胱癌患者的風(fēng)險分層中，用分子替代臨床預(yù)后因素[23]。