熊夢(mèng)婷 綜述 倪健 審校

在全世界肺癌是癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌患者的80%以上［1］。而在中國(guó)，肺癌位居癌癥發(fā)病率、死亡率的第一位。2015年，我國(guó)新發(fā)肺癌患者約為78.7 萬例，發(fā)病率為57.26/10 萬，死亡率為45.87/10 萬［2］。Ⅰ期NSCLC（ⅠA、ⅠB 期）占NSCLC 的15%～20%。手術(shù)切除是Ⅰ期NSCLC 患者主要治療方案［3］，但ⅠA、ⅠB期NSCLC患者術(shù)后5年生存率（overall survival，OS）分別僅為83%和71%［4］。立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）也稱為立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR），在過去10年間已成為無法接受手術(shù)治療的早期NSCLC 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。目前，已有許多研究針對(duì)早期肺癌新的治療方法進(jìn)行探索，如消融、粒子放療等。本文將對(duì)Ⅰ期NSCLC的治療方法及其預(yù)后進(jìn)行綜述。

1 Ⅰ期NSCLC的病理分類及預(yù)后

目前，肺癌的分類標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）肺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（2015年）［5］，主要包括肺腺癌、肺鱗狀細(xì)胞癌、肺大細(xì)胞癌、肺腺鱗癌肺、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。WHO肺腺癌的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)幾乎完全根據(jù)2011年肺腺癌國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（IASLC/ATS/ERS）國(guó)際多學(xué)科分類［6］，主要分為肺腺瘤樣不典型增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）、原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）、微浸潤(rùn)性腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和浸潤(rùn)性腺癌。這些新分類標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為與Ⅰ期肺腺癌的預(yù)后和復(fù)發(fā)密切相關(guān)。目前，有研究發(fā)現(xiàn)AIS 和MIA 的預(yù)后優(yōu)于其他類型［7］，而以微乳頭型和實(shí)體型為主的病理亞型相對(duì)預(yù)后更差、更易復(fù)發(fā)［8］，乙醛脫氫酶1A1和CD133蛋白高表達(dá)的肺腺癌比肺鱗癌預(yù)后更差、更易復(fù)發(fā)［9］，但目前尚不清楚輔助治療是否可改善這部分患者的預(yù)后。

2 Ⅰ期NSCLC與手術(shù)

2.1 Ⅰ期NSCLC的術(shù)式選擇

Ⅰ期NSCLC 治療中，手術(shù)治療是目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，包括胸腔鏡肺葉切除術(shù)及開放肺葉切除術(shù)。一項(xiàng)基于2006年至2013年中國(guó)西部癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的傾向性評(píng)分匹配對(duì)比研究結(jié)果顯示，胸腔鏡肺葉切除組的5年OS 率優(yōu)于開放肺葉切除組（79.4%vs.73.4%，P=0.030），且可以減少手術(shù)的失血量和術(shù)后并發(fā)癥，縮短住院時(shí)間［10］。此外，美國(guó)一項(xiàng)關(guān)于Ⅰ期NSCLC患者胸腔鏡肺切除術(shù)遠(yuǎn)期預(yù)后的研究結(jié)果顯示，相比開放肺葉切除組，胸腔鏡切除組具有更短的住院天數(shù)和近似的遠(yuǎn)期生存率［11］。

根據(jù)肺葉解剖，術(shù)式主要包括肺葉切除術(shù)、亞肺葉切除術(shù)（楔形切除術(shù)或肺段切除術(shù)）。1995年以后，肺葉切除術(shù)成為Ⅰ期NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)療法［12］。一項(xiàng)基于美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（NCDB）的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示（肺葉切除組1 354例；亞肺葉切除組333例），與肺葉切除組相比，盡管5年OS 率相似（61.8%vs.55.6%，P=0.561），但亞肺葉切除組的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加39%［13］。但對(duì)于心肺功能減退的高齡患者或合并其他基礎(chǔ)疾病而無法耐受的患者，亞肺葉切除術(shù)常作為妥協(xié)性選擇。然而，隨著CT篩查的普及，診斷為小病灶及周圍型的早期肺癌的比例越來越高，亞肺葉切除術(shù)能更好地保留此類患者的肺組織和肺功能，因此越來越受到關(guān)注。近年來，多項(xiàng)研究表明，對(duì)于影像學(xué)實(shí)性成分占優(yōu)勢(shì)的ⅠA期NSCLC［14］、腫瘤直徑＜2 cm［15］、高代謝性ⅠA期腺癌［最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）≥3 g/dL］［16］，肺葉切除組和亞肺葉切除組的短期及長(zhǎng)期預(yù)后相當(dāng)。此外，一篇納入了16 項(xiàng)研究的韓國(guó)Meta分析首次發(fā)現(xiàn)亞肺葉切除組的術(shù)后死亡率和復(fù)發(fā)率更低［17］。目前，兩項(xiàng)關(guān)于肺葉切除組對(duì)比亞肺葉切除組的前瞻性多中心隨機(jī)對(duì)照研究（CALGB140503和JCOG0802）已完成入組，將來也許可以為早期肺癌的術(shù)式選擇及適應(yīng)證提供客觀證據(jù)［18-19］。

亞肺葉切除術(shù)具體包括楔形切除術(shù)和肺段切除術(shù)。與楔形切除術(shù)相比，肺段切除術(shù)遵循腫瘤學(xué)原則，可以獲得足夠的腫瘤切緣，更有利于保持殘余肺的形態(tài)并降低惡性腫瘤的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此更易被胸外科醫(yī)生和腫瘤患者所接受。目前多數(shù)指南認(rèn)為肺段切除術(shù)的適應(yīng)證主要包括：1）腫瘤大小＜2 cm 且切緣距離病變邊緣≥2 cm；2）肺功能差的Ⅰ期NSCLC患者；3）多灶性肺癌；4）肺葉切除術(shù)后腫瘤選擇性復(fù)發(fā)；4）年齡＞75 歲且無區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［20］。多數(shù)研究認(rèn)為Ⅰ期NSCLC 患者，特別是病灶大小≤2 cm 者，肺段切除術(shù)組的療效明顯優(yōu)于楔形切除組［21］。另一項(xiàng)納入60例患者的單中心回顧性研究［22］發(fā)現(xiàn)，盡管肺段切除術(shù)組和楔形切除組的預(yù)后相似，肺段切除術(shù)組5年OS率及無復(fù)發(fā)生存率（recurrencefree survival，RFS）為68.2%和56.8%，楔形切除組則分別為61.3%和49.4%，但肺段切除術(shù)組的術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥明顯更多。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)接受肺葉切除術(shù)的Ⅰ期NSCLC 患者中，高齡者（80～90 歲）和較年輕患者（＜70歲）的手術(shù)獲益和OS相當(dāng)［23］。

2.2 Ⅰ期NSCLC術(shù)后輔助化療

目前，多數(shù)指南及研究均認(rèn)為ⅠA期NSCLC無需輔助化療，但對(duì)ⅠB期NSCLC術(shù)后輔助化療尚存在爭(zhēng)議，大部分觀點(diǎn)不支持對(duì)ⅠB期患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療。雖然歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南建議可考慮對(duì)ⅠB期NSCLC患者進(jìn)行術(shù)后輔助化療［24］，但美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南卻認(rèn)為其缺乏精確標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)具有高危因素（腫瘤分化不良、血管浸潤(rùn)、楔形切除、腫瘤大?。? cm、臟層胸膜浸潤(rùn)和淋巴結(jié)取樣不完全等）的ⅠB期NSCLC患者可考慮行術(shù)后輔助化療，但上述因素并不能成為ⅠB期NSCLC患者術(shù)后輔助化療適應(yīng)證［25］。部分觀點(diǎn)認(rèn)為輔助化療可以提高ⅠB 期NSCLC 患者的OS 和無病生存時(shí)間（diseasefree survival，DFS）［26］，使術(shù)后病理為鱗癌［27］、腫瘤為實(shí)體型［28］或伴淋巴管浸潤(rùn)［29］的患者獲益。

3 Ⅰ期NSCLC與放療

3.1 Ⅰ期NSCLC與SBRT/SABR

對(duì)于無法耐受手術(shù)及不愿意接受手術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者，尤其是對(duì)于部分因身體機(jī)能減退、基礎(chǔ)疾病較多及對(duì)手術(shù)恐懼等原因而不能耐受或主觀放棄手術(shù)的高齡患者而言，SBRT 目前被認(rèn)為是最佳替代治療策略［30］。由于對(duì)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估存在不確定性，近年來人們對(duì)SBRT是否可以用于可手術(shù)早期肺癌提出了疑問。雖然三項(xiàng)關(guān)于比較SBRT 與肺葉切除術(shù)的隨機(jī)試驗(yàn)（ROSEL，STAR，ACOSOG Z4099）均因受試者累積緩慢而提前終止［31］，但其中兩項(xiàng)試驗(yàn)（ROSEL，STAR）得到重要結(jié)論，手術(shù)組的3年OS 率明顯低于SBRT 組，但兩組的RFS 并無顯著性差異。而一項(xiàng)臨床研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，在可手術(shù)患者中，肺葉切除組與SBRT組的3年OS率及PFS率并無明顯差異，但此研究樣本量較少且并非隨機(jī)試驗(yàn)［32］。另外，一例病例報(bào)道SBRT治療接受過雙肺移植的不可手術(shù)的ⅠB期肺腺癌患者，該患者的耐受性良好，治療后15個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)跡象，且肺功能與治療前無明顯差異［33］。也有研究發(fā)現(xiàn)，SBRT 在鱗癌患者中預(yù)后較差［34］?？傊?，未來需要更多、更大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證明SBRT/SABR 在Ⅰ期NSCLC 中的治療效果。

3.2 Ⅰ期NSCLC與粒子治療

相對(duì)于傳統(tǒng)光子放療及電子線治療，粒子放療如質(zhì)子束治療［35］、碳離子放射治療［36］等，速度更快、能量更高，對(duì)周圍組織的損傷更小，尤其降低了脊髓、食管、心臟等危及器官的照射劑量，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生率。粒子治療可能成為Ⅰ期NSCLC患者新的治療方法。但需要進(jìn)一步的臨床評(píng)估以證實(shí)其療效。

4 Ⅰ期NSCLC與消融治療

目前在Ⅰ期NSCLC 的微創(chuàng)治療中，消融治療的研究最多。其主要包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、冷凍消融及激光消融等。消融治療主要用于不能耐受手術(shù)、放療等治療手段的高齡早期肺癌患者。對(duì)于可手術(shù)的Ⅰ期NSCLC患者，Ambrogi等［37］在RFA組與楔形切除組的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，RFA 組的局部控制率（77%vs.98%）、2年OS率（72%vs.96%）和3年OS 率（35%vs.52%）均不如楔形切除組。但一項(xiàng)回歸性對(duì)比研究［38］發(fā)現(xiàn)，MWA 組和肺葉切除術(shù)組顯示了相似的1年和2年OS 率（1年OS 率：97.80%vs.97.65%；2年OS率：91.30%vs.90.59%）及DFS率（1年DFS 率：95.65%vs.95.29%；2年DFS 率：76.09%vs.75.29%），且MWA組住院天數(shù)更短、花費(fèi)更少。對(duì)于不可手術(shù)患者，尤其是對(duì)不能耐受放化療的高齡患者而言，消融治療常常被認(rèn)為是可以替代SBRT/SABR的治療方案。但目前并無大規(guī)模的臨床研究對(duì)兩種方法進(jìn)行比較，并且缺乏有效的評(píng)估策略。部分研究認(rèn)為，消融治療與SBRT/SABR 在Ⅰ期NSCLC 中的治療效果相當(dāng)［39］，且消融治療的耐受性更好。目前，僅有兩項(xiàng)多中心前瞻性研究對(duì)此進(jìn)行過報(bào)道。ACOSOG Z4033研究入組51例ⅠA期NSCLC患者，初步結(jié)果顯示2年OS 率為69.8%［40］。另一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，RFA的3年局部控制率及3年OS率分別為81.25%及58.33%，與接受SBRT 治療患者的結(jié)果相似（3年局部控制率45%，3年OS 率89%）［41］。但兩項(xiàng)基于NCDB的數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，在無法手術(shù)的早期NSCLC 患者中，SBRT 組的中位OS、2年OS 率及5年OS率明顯優(yōu)于消融組［42-43］，且消融組可能因氣胸、出血、感染等并發(fā)癥而再次或多次入院。上述研究均需要大樣本前瞻性隨機(jī)多中心臨床研究的進(jìn)一步證實(shí)。

5 結(jié)語

Ⅰ期NSCLC 公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方式是肺葉切除術(shù)，不同的術(shù)式可能帶來不同的預(yù)后及術(shù)后并發(fā)癥。早期低分化腺癌預(yù)后較差，輔助化療能否使這部分患者獲益尚需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。對(duì)高齡及不能耐受手術(shù)或者不愿意接受手術(shù)的患者而言，SBRT/SABR似乎是目前最佳的替代治療方案。隨著熱消融、質(zhì)子束治療、碳離子放療等新的治療方法的出現(xiàn)，更為精準(zhǔn)化、個(gè)體化的治療可能逐漸成為Ⅰ期NSCLC治療的新選擇。