吳麗媚 張焱 何子蕊 聶詩情 陳文慧

頭頸部腫瘤（head and neck cancer，HNC）是全球高發(fā)腫瘤之一，在全球癌癥常見死亡原因中排名第6位［1］。其包括鼻咽癌、喉癌、下咽癌、食管癌、口咽癌、甲狀腺癌、牙齦癌、腮腺癌等。病理類型包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、腺樣囊性癌、淋巴上皮癌、基底細(xì)胞癌、黏液表皮樣癌等，其中以鱗狀細(xì)胞癌最常見，占95%［2］。HNC主要的治療措施包括外科手術(shù)、放療、化療、靶向治療和免疫治療。然而，HNC深入的解剖位置、狹隘的空間、復(fù)雜精細(xì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)導(dǎo)致外科手術(shù)的難度大、放療不良反應(yīng)多。目前在治療上，大多數(shù)臨床醫(yī)生比較關(guān)注局部控制率和生存率，可能忽略了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率與死亡率的密切關(guān)系。據(jù)統(tǒng)計(jì)，HNC患者中死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有15%～20%，而所有HNC患者中實(shí)際上發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例數(shù)是臨床報(bào)道的3～4倍［3-4］，可見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響HNC患者生存率的重要因素之一。

惡性腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是在多種生物因素相互作用下，腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位釋放，穿透基底膜，經(jīng)過淋巴管或血液系統(tǒng)抵達(dá)遠(yuǎn)處部位［5］。尋找與腫瘤發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)的關(guān)鍵基因，進(jìn)行針對(duì)性的靶向治療是目前熱門的腫瘤治療手段之一，如EGFR、K-RAS、N-RAS、B-RAF、PI3K、TP53、BRCA1、BRCA2 等基因已被證明在腫瘤中發(fā)生突變［6-10］。針對(duì)性的靶向藥物已成熟用于臨床并取得一定的成效，如伊馬替尼、索拉非尼、達(dá)拉非尼、吉非替尼、奧拉帕利等。除以上基因靶點(diǎn)之外，其他基因產(chǎn)物在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮何種效果值得探討。

最開始，人們認(rèn)為以反向剪接方式形成的單鏈共價(jià)閉合的環(huán)狀RNA在生物發(fā)生發(fā)展中只是一種異常剪接的“垃圾”［11］，但隨著高通量RNA 測(cè)序技術(shù)（RNA-seq）和circRNA（exonic circRNA）特異性生物信息學(xué)算法的發(fā)展，人類對(duì)部分環(huán)狀RNA 的了解越來越清楚［12］。已有研究報(bào)道，多數(shù)環(huán)狀RNA 具有不同生物學(xué)功能，在基因完整、保守表達(dá)的過程中可能發(fā)揮調(diào)控作用［12］，部分環(huán)狀RNA 被證明與多種人類疾病的生理和病理過程有關(guān)，如阿爾茨海默?。?3］、帕金森?。?4］、腫瘤的發(fā)生發(fā)展［15-16］等。環(huán)狀RNA 可通過體液被檢測(cè)，如唾液、血液和尿液中低濃度也可被找到［17-19］，其在體液中穩(wěn)定性好，且靈敏度高。液體活檢避免了有創(chuàng)活檢對(duì)患者帶來的傷害，具有方便易取且價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，更容易讓患者接受。因此，從環(huán)狀RNA 的角度來研究腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制、挖掘環(huán)狀RNA作為腫瘤的分子靶向治療具有重要的科學(xué)價(jià)值。本綜述總結(jié)目前環(huán)狀RNA在頭頸部惡性腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中的研究進(jìn)展，探尋更多臨床診斷、治療的可行方案。

1 環(huán)狀RNA的產(chǎn)生和生物功能

環(huán)狀RNA與傳統(tǒng)的線性RNA不同，是共價(jià)封閉的從頭至尾閉合成環(huán)的反向剪接形成［12-20］，來自上游和下游區(qū)域的序列以相反的方向連接在一起，沒有5′-3′極性、5′帽和3′聚腺苷酸尾，所以比線性RNA更穩(wěn)定，不容易被RNA外切酶或RNaseR（核糖核酸酶R）降解［20］。環(huán)狀RNA的表達(dá)具有組織和階段特異性［12］，并且可以被靶細(xì)胞攝取，在體液中可找到其表達(dá)［17-19］。3種環(huán)狀RNA（圖1）［21-22］由Pre-mRNA（premessenger RNA，前信使RNA）通過不同的循環(huán)機(jī)制產(chǎn)生，ecircRNA和EIciRNA均可由依賴剪接體的套索驅(qū)動(dòng)環(huán)化、內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)環(huán)化、RNA結(jié)合蛋白（RNA-binding proteins，RBPs）誘導(dǎo)驅(qū)動(dòng)環(huán)化得到，ciRNA由內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)環(huán)化形成。環(huán)狀RNA在形成過程中特定序列是保守的，暗示其在生物的生存發(fā)展中具有生物學(xué)意義，一旦發(fā)生異常，可能導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生一定的改變，這一生物學(xué)特征為其生物學(xué)功能提供保證。

圖1 3種環(huán)狀RNA

1.1 作為競(jìng)爭(zhēng)的內(nèi)源性RNA或微核糖核酸（microRNA，miRNA）海綿

研究表明，EcircRNA 可以與miRNA 上的特異靶點(diǎn)結(jié)合，通過充當(dāng)miRNA 海綿來調(diào)節(jié)miRNA 的活性。miRNA 作為基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子，可以直接通過堿基互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合靶向mRNA（messenger RNA，信使核糖核酸）的非編碼區(qū)。因此環(huán)狀RNA可通過充當(dāng)miRNA海綿而增加或降低下游基因的表達(dá)，在不同腫瘤中發(fā)揮抑癌或致癌的作用（表1）。CIRS-7/CDR1as 是第1 個(gè)被報(bào)道抑制miR-7 活性的miRNA海綿。Hansen等［23］通過一系列實(shí)驗(yàn)證明CIRS-7（miR-7 的環(huán)狀RNA 海綿）含有70 多個(gè)miRNA靶位點(diǎn)，且CIRS-7中的miR-7位點(diǎn)能夠促進(jìn)特定的miR-7-AGO2（Argonaute2 蛋白）相互作用，從而抑制miR-7活性，導(dǎo)致miR-7的靶基因水平增加。同一個(gè)環(huán)狀RNA 可以作為不同的miRNA 的海綿，發(fā)揮抑癌或致癌的作用。circ-HIPK3是miR-124的海綿，抑制miR-124的活性，上調(diào)miR-124靶基因Aquaporin3的水通道蛋白3（aquaporins 3，AQP3）的表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、遷移［28］。而circ-HIPK3 除了作為miR-124 海綿發(fā)揮致癌作用之外，還可以作為miR-558海綿，下調(diào)膀胱癌細(xì)胞中乙酰肝素酶（heparitinase，HPSE）的表達(dá)，抑制膀胱癌細(xì)胞的遷移、侵襲［29］。但是，并非所有的環(huán)狀RNA 對(duì)miRNA 的調(diào)控都是通過“miRNA海綿”這一經(jīng)典功能來調(diào)控miRNA的穩(wěn)定性的。雄激素受體（androgen receptor，AR）通過在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)其宿主基因（HIAT1）的表達(dá)來抑制circ-HIAT1 的表達(dá)，而circ-HIAT1 的下調(diào)導(dǎo)致miR-195-5p/29a-3p/29c-3p 表達(dá)下調(diào)，使cdc42 表達(dá)增加，從而增強(qiáng)腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞的遷移和侵襲［30］。circ-HIAT1 提高了miR-195-5p/29a-3p/29c-3p 的穩(wěn)定性，起到“miRNAs reservoir”的作用。目前環(huán)狀RNA 通過作為miRNA 海綿，在基因表達(dá)調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用，這一發(fā)現(xiàn)得到廣泛認(rèn)可和證實(shí)，為以環(huán)狀RNA和（或）miRNA作為切入點(diǎn)進(jìn)行腫瘤的臨床診斷及靶點(diǎn)治療提供有效的科學(xué)依據(jù)。

表1 環(huán)狀RNA在不同腫瘤中充當(dāng)miRNA海綿的功能

1.2 蛋白質(zhì)翻譯

大多數(shù)環(huán)狀RNA由編碼區(qū)的外顯子組成，且大多數(shù)定位于細(xì)胞質(zhì)，由此猜測(cè)環(huán)狀RNA有翻譯蛋白質(zhì)的功能。由于環(huán)狀RNA缺乏帽依賴性翻譯所需要的元件—5′m7G帽和3′多聚A尾，故環(huán)狀RNA不能通過傳統(tǒng)線性RNA的帽依賴性翻譯模式來進(jìn)行蛋白質(zhì)的翻譯。但是，環(huán)狀RNA可以依賴內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（internal ribosome entry site，IRES）來結(jié)合核糖體［42］，或者在5′非翻譯區(qū)（untranslated region，UTR）進(jìn)行N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine，m6A）修飾之后［43］，啟動(dòng)蛋白質(zhì)的翻譯。有研究證明，即使沒有任何IRES序列、5′帽或3′多聚A尾結(jié)構(gòu)，環(huán)狀RNA也可以通過滾環(huán)擴(kuò)增（rolling circle amplification，RCA）機(jī)制有效地翻譯［44］。由此，可概括出環(huán)狀RNA進(jìn)行翻譯所需要的元件為開放閱讀框（open reading frame，ORF）、IRES或帶有m6A序列。目前得到充分證實(shí)的可以作為蛋白質(zhì)模板的環(huán)狀RNA有5個(gè)，分別是circ-SHPRH［42］、circ-PINT［45］、circ-FBXW7［46］、circ-Mbl［47］、circ-ZNF609［48］。circ-SHPRH［SNF2組蛋白連接物—PDH環(huán)解旋酶（PDH ring helicase，SHPRH）基因］使用與宿主基因重疊的遺傳密碼翻譯出的一種新的蛋白質(zhì)—SHPRH-146aa。SHPRH-146aa可以保護(hù)SHPRH免受泛素蛋白酶體的降解。穩(wěn)定的SHPRH可通過泛素化增殖細(xì)胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）作為E3連接酶來抑制細(xì)胞增殖，從而發(fā)揮抑癌作用。因此，SHPRH-146aa降低人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞在體內(nèi)外的惡性行為和致瘤性［42］。circ-PINT RNA的翻譯產(chǎn)物PINT87aa通過與聚合酶Ⅱ相關(guān)因子1同源復(fù)合物（polymerase-associated factor 1，PAF1）結(jié)合，增加PAF1復(fù)合體與靶啟動(dòng)子的親和力，從而阻止了CPEB1、SOX-2和MYC102等癌基因的表達(dá)，發(fā)揮抑癌作用［45］。circ-FBXW7編碼的蛋白質(zhì)FBXW7-185aa在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中上調(diào)，通過競(jìng)爭(zhēng)性與泛素化酶28（ubiquitinspecific proteins 28，USP28）結(jié)合，拮抗USP28誘導(dǎo)的c-Myc基因的穩(wěn)定，從而抑制癌細(xì)胞的增殖，發(fā)揮抑癌作用［46］。另外，circ-Mbl和circ-ZNF609分別被Pamudurti等［47］、Legnini等［48］證明能以不依賴帽子結(jié)構(gòu)的方式翻譯成蛋白質(zhì)。環(huán)狀RNA的翻譯產(chǎn)物是否與宿主線性RNA的蛋白質(zhì)產(chǎn)物調(diào)節(jié)相同的生物過程，有待進(jìn)一步證實(shí)。這一生物學(xué)功能挑戰(zhàn)了以往人們認(rèn)為只有mRNA才具有翻譯功能的權(quán)威，為分子生物學(xué)領(lǐng)域開拓一個(gè)新的研究方向。

1.3 環(huán)狀RNA-蛋白質(zhì)相互作用

有些環(huán)狀RNA 中存在蛋白結(jié)合序列，環(huán)狀RNA與蛋白質(zhì)之間發(fā)生相互作用，二者之間相互作用的具體機(jī)制未被充分報(bào)道，但是通過RNA pull down 實(shí)驗(yàn)、RNA 免疫沉淀實(shí)驗(yàn)、環(huán)狀RNA 測(cè)序、激光共聚焦顯微鏡分析環(huán)狀RNA 和蛋白質(zhì)的共定位等實(shí)驗(yàn)方法［49-50］可以得到證實(shí)。環(huán)狀RNA 既可以在細(xì)胞質(zhì)中，也可以在細(xì)胞核中與蛋白質(zhì)結(jié)合。報(bào)道得最多是ecircRNA，如circ-FOXO3［49］、circ-Amotl1［50］，ciRNA和ElciRNA 的報(bào)道相對(duì)較少。circ-FOXO3 可以與細(xì)胞周期素依賴性激酶2（cyclin-dependent kinase 2，CDK2）和P21 蛋白結(jié)合形成circ-FOXO3-CDK2-P21復(fù)合物。CDK2屬于細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶家族，是細(xì)胞G1 期向S 期轉(zhuǎn)變的必需物質(zhì)，該復(fù)合物消耗了CDK2，阻止細(xì)胞由G1 期進(jìn)入S 期。環(huán)狀RNA 可以作為蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體，促使功能蛋白從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，也可以作為功能蛋白的“儲(chǔ)存庫”，抑制這些蛋白的生物功能。如circ-Amotl1 可以與PDK1 和AKT1、STAT3和c-Myc結(jié)合，并促進(jìn)其從細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核發(fā)生轉(zhuǎn)移［50］。Ashwal-Fluss 等［51］發(fā)現(xiàn)MBL 蛋白與circ-Mbl 存在相互作用，MBL 基因中內(nèi)含子、外顯子的環(huán)化率依賴于MBL 蛋白水平，且當(dāng)MBL 蛋白質(zhì)表達(dá)升高，可通過促進(jìn)circ-Mbl的產(chǎn)生來減少其自身mRNA的產(chǎn)生，而過量的MBL蛋白可被circ-Mbl結(jié)合吸收。環(huán)狀RNA與蛋白質(zhì)的相互作用作為一個(gè)新的科學(xué)視角，可進(jìn)一步應(yīng)用到腫瘤的診斷與治療中。

1.4 調(diào)節(jié)選擇性剪接或轉(zhuǎn)錄

環(huán)狀RNA 有調(diào)節(jié)母本基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，并且與經(jīng)典的線性剪接有競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系。ciRNA沒有外顯子，故無法如ecircRNA作為miRNA海綿而進(jìn)行基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。但是ciRNA 可以通過調(diào)節(jié)RNA 聚合酶（RNA PolⅡ），以順式作用的方式調(diào)節(jié)宿主轉(zhuǎn)錄活性，從而增強(qiáng)母本基因的表達(dá)［52］。circ-Mbl來自剪接因子MBL，其本身具有MBL 結(jié)合位點(diǎn)且能與MBL 特異地結(jié)合，MBL 水平的調(diào)節(jié)顯著影響circ-Mbl 的形成，circ-Mbl與MBL的premRNA存在剪接競(jìng)爭(zhēng)［51］。

2 環(huán)狀RNA與HNC的侵襲轉(zhuǎn)移

腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移涉及復(fù)雜的分子機(jī)制，早前已有大量針對(duì)LncRNA 和microRNAs（miRNAs）在HNC侵襲轉(zhuǎn)移中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的研究。近年來，隨著環(huán)狀RNA相關(guān)研究技術(shù)的逐漸成熟，環(huán)狀RNA在HNC中的研究成為新的熱點(diǎn)，對(duì)環(huán)狀RNA 在HNC 侵襲轉(zhuǎn)移中的機(jī)制的研究越來越多。

2.1 環(huán)狀RNA與鼻咽癌

目前對(duì)于環(huán)狀RNA 在鼻咽癌中的細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制研究方向主要是“環(huán)狀RNA 海綿miRNA，上調(diào)下游靶基因”途徑。Zhang等［52］的研究發(fā)現(xiàn)，circ-ZNF609 可以與microRNA-150-5p 相互作用來促進(jìn)鼻咽癌的生長和轉(zhuǎn)移。該研究circ-ZNF609 和Sp1 在鼻咽癌組織中的表達(dá)水平明顯高于正常鼻咽上皮組織，而microRNA-150-5p 在鼻咽癌組織中的表達(dá)明顯降低，且circ-ZNF609 與Sp1 競(jìng)爭(zhēng)性與microRNA-150-5p 結(jié)合。雙變量分析顯示，circ-ZNF609 與Sp1 呈正相關(guān)，而與microRNA-150-5p 呈負(fù)相關(guān)，已知Sp1是一種致癌基因，Sp1的高表達(dá)與腫瘤的轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后有關(guān)［53-54］。而Sp1是microRNA-150-5p 的靶基因，可被后者降解。由此可知circ-ZNF609通過競(jìng)爭(zhēng)性海綿microRNA-150-5p，降低Sp1的降解，從而增強(qiáng)鼻咽癌細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移能力，circ-ZNF609 在鼻咽癌中發(fā)揮致癌作用［55］。類似地，Zhong等［32］發(fā)現(xiàn)circ-CDR1as在鼻咽癌組織和細(xì)胞系中高表達(dá)，且circ-CDR1as的高表達(dá)與鼻咽癌臨床分期相關(guān)、高生存率相關(guān)。內(nèi)源性抑癌基因miR-7-5p是鼻咽癌CDR1as 的靶基因，E2F 轉(zhuǎn)錄因子3（E2F3）是鼻咽癌細(xì)胞miR-7-5p的靶基因，E2F3來自E2F轉(zhuǎn)錄因子家族，其可以通過加速葡萄糖代謝來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，E2F3 參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期。因此，circ-CDR1 通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合而抑制miR-7-5p，上調(diào)E2F3在鼻咽癌中的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。circ-HIPK3 具有miR-4288 結(jié)合位點(diǎn)，circ-HIPK3 通過海綿功能抑制miR-4288 的表達(dá)水平，從而增強(qiáng)ELF3的表達(dá)，促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的惡性發(fā)展［33］。EBV編碼的circ-RPMS1可通過海綿多個(gè)miRNA 來促進(jìn)鼻咽癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移［55］。除此之外，還有研究者證明，Rho相關(guān)激酶1（Rho associated kinase 1，ROCK1）是一種蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、腫瘤轉(zhuǎn)移和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）等多種生物學(xué)過程［56］，鼻咽癌組織中高表達(dá)的circRNA-LARP4 抑制ROCK1 的表達(dá)，從而抑制鼻咽癌細(xì)胞的增殖和侵襲［57］。

2.2 環(huán)狀RNA與喉癌

目前報(bào)道的關(guān)于環(huán)狀RNA在喉癌的侵襲轉(zhuǎn)移中的作用的研究見表2。研究證實(shí)，Hsa_circ_0042666在喉癌組織中可通過充當(dāng)miRNA海綿，與miR223競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，降低靶基因TGFBR3在喉鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)，而TGFBR3基因具有抑制喉鱗狀細(xì)胞體外侵襲的能力，故喉鱗癌組織中Has_circ_0042666的下調(diào)通過miR223/TGFBR3軸使靶基因的表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮抑癌作用［58］。Lu等［67］通過對(duì)喉癌樣本進(jìn)行測(cè)序分析表明，與正常喉組織相比，喉鱗狀細(xì)胞癌組織中29個(gè)環(huán)狀RNA表達(dá)上調(diào)，19個(gè)環(huán)狀RNA表達(dá)下調(diào)，其還預(yù)測(cè)了幾個(gè)與癌癥相關(guān)的miRNAs的相互作用，并且京都基因與基因組百科全書（Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）分析表明，PPAR、Axon導(dǎo)向、Wnt和細(xì)胞周期信號(hào)通路是LSCC過程中的關(guān)鍵信號(hào)通路。環(huán)狀RNA是否與其他信號(hào)通路相互作用或是否以其他生物學(xué)功能在喉癌的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用，值得進(jìn)一步深入研究證明。

表2 與喉癌侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)的環(huán)狀RNA

2.3 環(huán)狀RNA與食管癌

越來越多的證據(jù)表明，環(huán)狀RNA 在食管癌的侵襲、轉(zhuǎn)移中起到重要作用。作為擁有70 多個(gè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)的環(huán)狀RNA，cirs-7在食管癌中通過海綿不同的miRNA 來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性行為。CIRS-7通過海綿miR-876-5p 來增強(qiáng)MAGE-A 家族的表達(dá)［34］，通過調(diào)節(jié)海綿miR-7 來增強(qiáng)HOXB13 介導(dǎo)的NF-κB/p65 通路［35］，通過調(diào)節(jié)miR-7/KLF4 軸和激活NF-κB/p65 信號(hào)來促進(jìn)發(fā)食管鱗癌細(xì)胞的遷移和侵襲［36］。另外，circ-VRK1 作為miR-624-3p 的分子海綿，可改善PTEN的表達(dá)，而降低PI3K/AKT 信號(hào)通路的活性來抑制食管鱗癌的進(jìn)展［37］。除了以“海綿miRNA”的方式之外，circ-GSK3β可以直接抑制其親本蛋白GSK3β 的生物發(fā)生，從而抑制Wnt/β-catenin介導(dǎo)通路來促進(jìn)食管鱗癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［15］。Zhang等［68］以實(shí)驗(yàn)證明，敲除circ-Smad7可以促進(jìn)食管癌細(xì)胞的增殖和遷移，而高表達(dá)的circ-Smad7則起到了相反的作用，但該研究未對(duì)circ-SMAD7 對(duì)食管鱗癌的確切作用機(jī)制闡述，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來探索。

2.4 環(huán)狀RNA與甲狀腺癌

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移同樣是甲狀腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）治療效果欠佳的原因之一。與鼻咽癌、喉癌、食管癌類似，環(huán)狀RNA 可通過“海綿RNA”影響PTC 的 發(fā)生 發(fā) 展。研 究 證明［38］，circ-ICTH 海 綿miR22-3p 使細(xì)胞核中β-catenin 的E3 連接酶（E3 ligase of nuclear β-catenin，CBL）的表達(dá)增多，CBL抑制了Wnt/β-catenin 通路的激活，從而減緩PTC 的進(jìn)展。類似地，circ-NEK6 以激活circ-NEK6/mir-370-3p/Wnt 信號(hào)通路來抑制PTC 的發(fā)展［39］，circ-ZFR 通過調(diào)節(jié)miR-1261/C8orf4 軸在PTC 中發(fā)揮致癌作用［40］，Has_circ_0004458 通過抑制miR-885-5p/Rac1軸來參與PTC的進(jìn)展［41］。

2.5 環(huán)狀RNA與其他HNC

目前，環(huán)狀RNA在其他HNC，如咽癌、口咽癌、牙齦癌、腮腺癌等中的研究遠(yuǎn)不如前面的幾個(gè)腫瘤，可能與其發(fā)生率低有關(guān)，但對(duì)于環(huán)狀RNA在其發(fā)生、侵襲中的作用不容忽視。

3 結(jié)語

隨著環(huán)狀RNA的生物學(xué)特征和生物學(xué)功能逐漸被證實(shí)，環(huán)狀RNA 在疾病診斷及治療等方面的潛力日漸獲得重視。環(huán)狀RNA因其高穩(wěn)定性和組織特異性，優(yōu)越性明顯高于miRNA和lncRNA。環(huán)狀RNA已被證明在各種腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，具備作為生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)的能力。對(duì)環(huán)狀RNA的深入了解和充分利用將會(huì)在臨床大放異彩。本綜述總結(jié)了環(huán)狀RNA 生物特征、生物學(xué)功能、以及目前環(huán)狀RNA 在HNC 的細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移中的主要研究方向。環(huán)狀RNA 在HNC 的侵襲、轉(zhuǎn)移機(jī)制中的研究相對(duì)單調(diào)，主要以“環(huán)狀RNA海綿miRNA，上調(diào)下游靶基因”途徑為主?？v觀環(huán)狀RNA在其他腫瘤的研究方向、方法，我們可以借鑒、學(xué)習(xí)，從而深入發(fā)掘環(huán)狀RNA 的蛋白質(zhì)翻譯、調(diào)節(jié)選擇性剪接或轉(zhuǎn)錄、與蛋白質(zhì)相互作用等生物學(xué)功能在HNC的惡性行為中更多的可能性。環(huán)狀RNA可以從血液、尿液、唾液等方便易取的標(biāo)本中獲得。繼續(xù)深入探索環(huán)狀RNA與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的“親密”關(guān)系，把從血液、尿液、唾液等體液中檢測(cè)環(huán)狀RNA 的表達(dá)量作為腫瘤患者規(guī)范治療后的定期復(fù)查指標(biāo)，能較大程度上增加復(fù)查的精確性、減輕患者的醫(yī)療費(fèi)用、提高患者的依從性。環(huán)狀RNA 在腫瘤的診治中蘊(yùn)含巨大的潛力，準(zhǔn)確把握其在腫瘤中的關(guān)鍵靶點(diǎn)作用，積極深入探索并應(yīng)用到臨床上。