霍俊艷 傅瑜

卵圓孔未閉（patent foramen ovale,PFO）是成人最為常見(jiàn)的先天性心臟疾病,偏頭痛是一種嚴(yán)重影響生活質(zhì)量的慢性頭痛,通常臨床上很難把PFO與偏頭痛聯(lián)系在一起，但近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛的患者合并PFO的患病率高于常規(guī)人群，兩者之間存在密切的聯(lián)系：部分PFO存在右向左分流的患者會(huì)出現(xiàn)偏頭痛癥狀，且患者在接受封堵術(shù)治療后，偏頭痛癥狀有所緩解，但另外一部分患者術(shù)后效果不佳。由于目前偏頭痛發(fā)作與PFO之間的病理生理機(jī)制未明，本文將主要描述偏頭痛與PFO之間的相關(guān)研究進(jìn)展，希望能為臨床工作提供有價(jià)值的參考。

1 偏頭痛

偏頭痛是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是中度或重度頭痛發(fā)作以及可逆的神經(jīng)系統(tǒng)和全身癥狀。與偏頭痛相關(guān)的典型癥狀包括畏光，畏聲，皮膚異常性疼痛和胃腸道癥狀，例如惡心和嘔吐[1]。此外，患者還可能有多種其他神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，例如眩暈，頭暈，耳鳴和認(rèn)知障礙。女性更為常見(jiàn)，男女發(fā)生的比例約為1:3。超過(guò)70%的偏頭痛患者患有皮膚異常性疼痛-在皮膚上施加非痛性刺激時(shí)會(huì)感到疼痛。異常性疼痛的存在既可以預(yù)測(cè)對(duì)曲坦類藥物的反應(yīng)欠佳，也可以預(yù)測(cè)其發(fā)展為慢性偏頭痛的風(fēng)險(xiǎn)因素[2]，最近有研究提出血清脂質(zhì)的代謝物可作為偏頭痛的潛在生物標(biāo)志物[3]。由于嚴(yán)重偏頭痛至完全恢復(fù)之前會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的功能障礙[4]，偏頭痛被世界衛(wèi)生組織列為殘疾的七大原因之一，尤其是50歲以下的個(gè)體[5]。

鑒于偏頭痛引起的全球殘疾，近年來(lái)被越來(lái)越多的研究者關(guān)注。在亞裔的研究多發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者頭顱核磁檢查存在的腦白質(zhì)病變和PFO右向左分流相關(guān)。2011年韓國(guó)一項(xiàng)涉及242例偏頭痛患者的研究中右向左分流89例，顯示出核磁小的深部腦白質(zhì)病變與偏頭痛患者的右向左分流獨(dú)立相關(guān)[6]。2012年一項(xiàng)涉及98例韓國(guó)人的研究發(fā)現(xiàn)在右向左分流的偏頭痛患者中，F(xiàn)LAIR圖像上多顯示近皮層的白質(zhì)病變[7]。2017年一項(xiàng)日本的涉及107例偏頭痛患者的研究顯示右向左分流是偏頭痛患者發(fā)生腦白質(zhì)病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。但上述結(jié)論，未在2018年中國(guó)的一項(xiàng)多中心研究中證實(shí)，該研究涉及334例偏頭痛患者，其中存在右向左分流的有224例偏頭痛患者，結(jié)果顯示偏頭痛與腦白質(zhì)病變無(wú)關(guān)聯(lián)[9]。2013年一項(xiàng)在美國(guó)139例兒童和青少年偏頭痛患者中進(jìn)行的研究表明，偏頭痛患者腦白質(zhì)病變與是否存在右向左分流以及右向左分流的程度、偏頭痛的亞型等無(wú)關(guān)[10]。這些研究結(jié)果的差異可能與對(duì)腦白質(zhì)病變定義及分類存在差別、與研究對(duì)象的年齡、與磁共振設(shè)備及設(shè)置參數(shù)、研究方法不同、不同的種族等有關(guān)，因此今后需要進(jìn)行設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇笠?guī)模前瞻性研究明確偏頭痛患者腦白質(zhì)病變與卵圓孔未閉的關(guān)系，有助于解釋其可能的發(fā)生機(jī)制。

2 卵圓孔未閉

卵圓孔是胎兒時(shí)期心房間的生理性通道，一般2歲以內(nèi)閉合，卵圓孔未閉（patent foramen ovale,PFO）是由于原發(fā)性隔膜和房間隔的融合失敗所致，一般人群中的發(fā)生率約為15%～35%[11]。PFO是最常見(jiàn)的右向左分流性疾病，在所有右向左分流性疾病中大約占95%。當(dāng)患者存在PFO時(shí)，會(huì)出現(xiàn)血液從右心房到左心房永久分流或僅在右心房壓力進(jìn)一步增加時(shí)發(fā)生分流，例如Valsalva動(dòng)作。在尸檢中發(fā)現(xiàn)成人的PFO大小為 1～19 mm（平均4.9 mm），其大小定義為在尸體解剖時(shí)可通過(guò)PFO的最大直徑探針。PFO平均大小隨著生命的年限而增加。PFO第一個(gè)10年的大小為3.4 mm，第10個(gè)十年的大小為 5.8 mm[12]。根據(jù) PFO的直徑大小，通?？煞譃榇?PFO（≥4 mm）、中 PFO（2.0～3.9 mm），小PFO（≤1.9 mm）。研究發(fā)現(xiàn) PFO與多種疾病相關(guān)，如隱源性卒中，偏頭痛，睡眠呼吸暫停，斜臥呼吸-直立性低氧血癥，深海潛水伴有的減壓病，以及高原肺水腫等。但也有研究顯示PFO的大小與偏頭痛發(fā)作的病程無(wú)關(guān)[13]。PFO的診斷可以通過(guò)三種不同的方法：經(jīng)胸腔超聲心動(dòng)圖，經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖和對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影。我們按照敏感程度從低到高依次介紹：經(jīng)胸腔超聲心動(dòng)圖是最常用的PFO檢查方法，便宜，但靈敏度低。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖被認(rèn)為是PFO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)[14]，但是該技術(shù)對(duì)操作者技術(shù)水平要求較高，會(huì)給患者帶來(lái)不適。對(duì)比增強(qiáng)經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影比經(jīng)胸或經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖都敏感，是首選的PFO篩查方法[15]，有研究顯示經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影在檢測(cè)PFO方面靈敏性為96.8%，特異性為78.4%[16]，右向左分流可以在靜止時(shí)或僅在Valsalva期間存在。右向左分流的大小通?；跈z測(cè)到的微泡的數(shù)量來(lái)分類，它是定量分流嚴(yán)重程度的最佳方法，但其缺點(diǎn)為無(wú)法判斷分流的部位在心臟還是肺部，其按靜止單幀圖像上左心內(nèi)微氣泡數(shù)量作為右向左分流的量化指標(biāo)，常用量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：I級(jí)，左心室腔內(nèi)未見(jiàn)微氣泡，無(wú)分流；II級(jí)，左心腔內(nèi)見(jiàn) 1～10個(gè)微泡／幀，為小型分流；III級(jí)，左心腔內(nèi)見(jiàn)10～30個(gè)微泡／幀，為中量分流；IV級(jí)，左心腔內(nèi)見(jiàn)微泡數(shù)目＞30個(gè)微泡／幀，為大量分流[17]。在臨床上懷疑PFO時(shí)，需要考慮上述檢查方法的差異。

3 PFO與偏頭痛的關(guān)系

3.1 相關(guān)性 DEL等[18]1998年首次描述了右向左分流與先兆偏頭痛之間存在關(guān)聯(lián)，有先兆偏頭痛患者右向左分流患病率為41%，而正常對(duì)照者為16%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2019年一項(xiàng)研究顯示在患有先兆偏頭痛患者的人群中，PFO的患病率為40%～60%[19]。有研究顯示經(jīng)顱多普勒超聲聲學(xué)造影顯示的PFO分流的大小與先兆偏頭痛的患病率相關(guān)，PFO小型分流的有先兆的偏頭痛患病率與普通人群的患病率類似，約為4%，中型分流的有先兆偏頭痛患病率約為25%，大型分流的有先兆偏頭痛患病率約為53%[20]。有研究發(fā)現(xiàn)PFO在患有先兆偏頭痛的患者中比在沒(méi)有先兆偏頭痛的患者中更常見(jiàn)[21]。有先兆的偏頭痛患者合并PFO的患病率增加，并且PFO患者出現(xiàn)偏頭痛和先兆偏頭痛的患病率也增加。目前，在國(guó)際上報(bào)告的偏頭痛合并PFO的患病率范圍為14.6%～66.5%[4,22-30]。其中先兆偏頭痛合并PFO的患病率為26.8%～96.0%，無(wú)先兆偏頭痛合并PFO的患病率為22.6%～72.4%[4]。一項(xiàng)綜述分析顯示了PFO與偏頭痛之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，比值比（ORs）為5.13（95% CI:4.67～5.59），PFO 與先兆偏頭痛之間的 OR 為3.21（95% CI:2.38～4.17），偏頭痛和PFO之間的關(guān)聯(lián)OR為 2.54（95% CI：2.01～3.08）[31]。

3.2 可能的發(fā)病機(jī)制 偏頭痛起源復(fù)雜，涉及三叉神經(jīng)和皮質(zhì)通路，偏頭痛和PFO之間的相關(guān)性并不意味著因果關(guān)系，PFO和偏頭痛的確切病因機(jī)制仍然不清[32]。目前公認(rèn)的PFO和偏頭痛之間可能的機(jī)制為：①亞臨床栓子學(xué)說(shuō)，來(lái)自右心房的微栓子通過(guò)未閉合的卵圓孔經(jīng)過(guò)左心房到達(dá)體循環(huán)，矛盾栓塞造成短暫的腦動(dòng)脈供血區(qū)低灌注；②高濃度血清素學(xué)說(shuō)，高濃度的血清素繞過(guò)肺部單胺氧化酶的氧化直接進(jìn)入體循環(huán)。這些機(jī)制中的任何一個(gè)或兩個(gè)都可能激活三叉神經(jīng)和腦血管系統(tǒng)，從而引發(fā)偏頭痛。

3.3 臨床表現(xiàn) 伴卵圓孔未閉的偏頭痛患者的臨床特征與原發(fā)性偏頭痛患者的臨床特征并無(wú)顯著差異?；颊咭脖憩F(xiàn)為以持續(xù)、反復(fù)或者間斷性的中度以及重度,搏動(dòng)樣頭痛癥狀為主要特征,偏側(cè)頭痛,持續(xù)時(shí)間 4～72 h,嚴(yán)重者甚至伴有惡心、嘔吐等癥狀,對(duì)患者正常生活及工作均造成不利影響。

3.4 治療 偏頭痛的治療目的是減輕或終止頭痛發(fā)作，目前尚無(wú)特效治療，臨床上常用的麥角類藥物、曲普坦類藥物多用于急性期緩解癥狀。鑒于偏頭痛與PFO可能存在關(guān)聯(lián)，有學(xué)者嘗試經(jīng)皮PFO封堵術(shù)治療偏頭痛。該方法開(kāi)始于1992年[33]，至今已有二十多年的歷史，但由于缺乏足夠的證據(jù)來(lái)指導(dǎo)患者的適應(yīng)癥和器械選擇，且外科手術(shù)引起高達(dá)8%的并發(fā)癥，如植入裝置相關(guān)的血栓栓塞、心臟穿孔、感染性心內(nèi)膜炎或心律失常，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。因此經(jīng)皮PFO介入封堵仍然存在爭(zhēng)議[34]。

3.4.1 PFO合并偏頭痛封堵治療有效性方面的研究 WILMSHURST等[35]在40例先兆偏頭痛患者的研究顯示右向左分流和先兆偏頭痛之間存在因果關(guān)系。對(duì)于伴有大的右向左分流的偏頭痛患者，其心房缺損的封堵術(shù)可改善或消除偏頭痛。SLAVIN等[36]在252例患者的研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)導(dǎo)管PFO封閉術(shù)是一種有效且安全的治療方式，可用于預(yù)防出現(xiàn)隱源性卒中患者的血栓栓塞事件和與心房間分流相關(guān)的偏頭痛。首次對(duì)中國(guó)人群偏頭痛患者進(jìn)行的PFO封堵術(shù)的EASTFORM研究，其涉及258例伴有右向左分流的偏頭痛患者，結(jié)果示PFO封堵術(shù)可能是治療中國(guó)人偏頭痛的一種安全有效的方法，特別是對(duì)于持續(xù)右向左分流的女性患者[37]。國(guó)際上也有研究顯示PFO封堵后偏頭痛發(fā)作頻率的降低或者停止發(fā)作[38-40]。近期一項(xiàng)薈萃分析顯示，先兆的存在可作為PFO封堵后明顯改善偏頭痛癥狀的預(yù)測(cè)因子，先兆的存在為擬行PFO封堵手術(shù)的患者的臨床選擇提供了參考[41]。

3.4.2 PFO合并偏頭痛封堵治療無(wú)效性方面的研究目前3項(xiàng)證據(jù)等級(jí)較高的臨床試驗(yàn)顯示PFO的封堵對(duì)于治療偏頭痛無(wú)效。MIST試驗(yàn)[42]是第一項(xiàng)封堵PFO治療偏頭痛的前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，其涉及PFO封堵組的74例和假手術(shù)組的73例有先兆偏頭痛患者，主要終點(diǎn)事件是偏頭痛發(fā)作完全終止，次要終點(diǎn)為偏頭痛發(fā)作天數(shù)減少50%，6個(gè)月隨訪研究結(jié)果顯示兩組并無(wú)差異。第二項(xiàng)大型的RCT試驗(yàn)是多中心國(guó)際隨機(jī)PRIMA試驗(yàn)，107例患者參與了該研究，40%被隨機(jī)分配到PFO封堵，其余為常規(guī)醫(yī)療管理（無(wú)假組）。主要終點(diǎn)事件為1年后偏頭痛發(fā)作天數(shù)減少50%以上。結(jié)果示該研究在12個(gè)月的隨訪后未能達(dá)到其主要終點(diǎn)。第三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是PREMIUM試驗(yàn)[43]的隨機(jī)雙盲假手術(shù)對(duì)照研究，涉及230例受試者，其中123例在PFO封堵加藥物治療組，107例在常規(guī)醫(yī)療組，主要療效終點(diǎn)定義為1年后每個(gè)月偏頭痛發(fā)作次數(shù)減少50%，其結(jié)果未顯示PFO封堵在主要終點(diǎn)事件的有效性。3項(xiàng)RCT試驗(yàn)顯示，經(jīng)皮PFO封堵與常規(guī)療法相比沒(méi)有明顯減少偏頭痛的發(fā)生頻率，在PRIMA和PREMIUM臨床試驗(yàn)中顯示，對(duì)于一小部分患有先兆的偏頭痛患者PFO封堵可能有一些益處，但由于病例數(shù)量太少，無(wú)法將結(jié)果外推至一般偏頭痛人群。這些RCT試驗(yàn)顯示陰性結(jié)果原因主要在于患者未能有效達(dá)到研究的主要終點(diǎn)和（或）次要終點(diǎn)，終點(diǎn)指標(biāo)對(duì)于評(píng)價(jià)結(jié)果效能不足。

4 問(wèn)題與展望

偏頭痛是一種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前的研究顯示，PFO與偏頭痛之間可能存在一定關(guān)聯(lián)，部分PFO合并偏頭痛的患者會(huì)引起腦白質(zhì)病變，但確切的病理生理學(xué)機(jī)制尚不確定。由此臨床工作中對(duì)于發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變的偏頭痛患者，是否提示應(yīng)該進(jìn)一步完善PFO相關(guān)的檢查，值得進(jìn)一步研究。藥物治療仍是偏頭痛的首選方法，盡管目前研究尚未證實(shí)PFO封堵對(duì)于偏頭痛治療有確切的療效，可能與病例的選擇與分組有關(guān)。因此找到具有從PFO封堵治療受益患者的相似的臨床特征仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，還需要更多更嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)，以期獲得更多PFO封堵治療的確切數(shù)據(jù)，才能將其視為偏頭痛治療的合理選擇。