梁朝輝 李曉波 徐燕平

馬凡綜合征（Marfan syndrome，MFS）是一種罕見的結(jié)締組織常染色體顯性遺傳性疾病，主要是原纖維蛋白1（fibrillin 1，F(xiàn)BN-1）基因突變引起[1]，早在 1991 年 DIETZ 等[2]就報(bào)告了FBN1基因突變導(dǎo)致MFS，并在1996年建立了Ghent疾病分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。在MFS患者的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生神經(jīng)血管并發(fā)癥的事件僅涉及少數(shù)患者[4]，合并腦梗死的臨床報(bào)告亦很少。本文通過介紹1例馬凡綜合征合并基底動(dòng)脈閉塞型腦梗死的青年患者的臨床、影像學(xué)表現(xiàn)和治療，對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)從而加深對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)與處理。

1 病例資料

1.1 發(fā)病情況 患者，32歲男性，主因“突發(fā)意識(shí)不清6 h”于2019年07月17日15:43入院。患者6 h前與人交談時(shí)突發(fā)意識(shí)不清伴雙眼上翻、言語不能，左側(cè)肢體無力，無肢體抽搐，無口吐白沫，無大小便失禁，發(fā)病至來我院時(shí)仍意識(shí)不清。急送至我院途中嘔吐2次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，伴有一過性四肢抽搐，持續(xù)數(shù)秒鐘后自行停止，無舌咬傷，無口吐白沫，無大小便失禁。既往史：2004年診斷馬凡綜合征，心臟超聲提示主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張并行主動(dòng)脈根部置換+主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，術(shù)后病理提示瓣膜組織纖維組織增生、水腫、粘液樣變性，少量淋巴細(xì)胞浸潤。術(shù)后不規(guī)律口服華法林，未規(guī)律監(jiān)測(cè)凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio,INR）；2018 年有左眼視網(wǎng)膜脫離手術(shù)史，雙眼晶狀體全脫位。否認(rèn)其他病史，個(gè)人史及家族史無特殊。

1.2 體格檢查 體溫36.4℃，脈搏82次/min，呼吸18次/min，血壓136 mmHg/70 mmHg，身高185cm，體重65kg。體型消瘦，長臉，四肢纖長。神志昏睡，言語含糊不清，雙側(cè)眼球向外凸出，雙側(cè)瞳孔不等大，右側(cè)直徑3 mm，對(duì)光反射遲鈍，左側(cè)瞳孔不規(guī)則，直徑約5 mm，對(duì)光反射消失，眼球活動(dòng)檢查不能合作，伸舌不合作。心率82次/min，律齊，可聞及機(jī)械瓣膜音，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音，疼痛刺激左上肢無活動(dòng)，左下肢可見屈曲，右側(cè)肢體有自主活動(dòng)，四肢肌張力正常，共濟(jì)、感覺查體不合作，雙側(cè)腱反射對(duì)稱存在，雙側(cè)病理征陽性，腦膜刺激征陰性。NIHSS評(píng)分16分。

1.3 輔助檢查 隨機(jī)血糖 7.2 mmol/L （3.9～6.1 mmol/L），白細(xì)胞17.56×109/L （3.5×109～9.5×109/L），D-二聚體測(cè)定 0.76 mg/L（0～0.5 mg/L），凝血酶原標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）0.96（0.75～1.25）；鉀 3.44 mmol/L （3.5～5.5 mmol/L），N 末端 B 型鈉尿肽原218 pg/mL （0～450 pg/mL）； 肌鈣蛋白 I測(cè)定 0.099 ng/mL（0～0.034 ng/mL）；肝腎功能、感染性標(biāo)志物、免疫指標(biāo)等未見明顯異常。心電圖：竇性心律；左心室高電壓；ST-T改變。頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）：未見出血及缺血灶。兩側(cè)眼球凸出。頭頸動(dòng)脈CT血管成像（computerized tomography angiography，CTA）：基底動(dòng)脈尖及右側(cè)大腦后動(dòng)脈起始部栓子形成。右側(cè)椎動(dòng)脈顱內(nèi)段纖細(xì)。左側(cè)椎動(dòng)脈優(yōu)勢(shì)（見圖A、B）。胸部CT：兩肺紋理增多。心臟術(shù)后改變。肝臟低密度影。

1.4 診斷、治療與隨訪 患者診斷為基底動(dòng)脈尖綜合征；馬凡綜合征；低鉀血癥；心臟瓣膜病主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后；左眼視網(wǎng)膜脫離術(shù)后。患者發(fā)病時(shí)間超過靜脈溶栓時(shí)間窗，入院后予以監(jiān)測(cè)生命體征，行腦血管數(shù)字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）+動(dòng)脈取栓手術(shù)治療（手術(shù)時(shí)間：2019年 7月17日 16:30至 18:50），造影提示基底動(dòng)脈中遠(yuǎn)段未見顯影。采用4 mm×20 mm RECON取栓支架取栓2次，取出兩粒栓子，復(fù)查造影：基底動(dòng)脈中遠(yuǎn)段未見顯影。然后采用RECON、Solitaire雙支架技術(shù)于雙側(cè)大腦后動(dòng)脈取栓2次，取出一長條栓子，復(fù)查造影：基底動(dòng)脈及雙側(cè)大腦后動(dòng)脈顯影良好，TICI 3級(jí) （見圖C、D）。栓子病理：混合性血栓，鏡下見呈網(wǎng)狀、小粱狀分布的伊紅色無結(jié)構(gòu)物，其間見紅細(xì)胞。術(shù)后頭顱CT提示無出血，頭顱MRI：右側(cè)顳葉、右側(cè)丘腦、腦干及小腦多發(fā)急性梗死灶。兩側(cè)眼球凸出（見圖E）。復(fù)查頭頸動(dòng)脈CTA：相較于手術(shù)前，基底動(dòng)脈尖及右側(cè)大腦后動(dòng)脈充盈尚可，未見明確充盈缺損影（見圖F、G）。超聲心動(dòng)圖：主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣置換術(shù)后，機(jī)械瓣功能正常，心臟各房室腔未見增大，左室射血分?jǐn)?shù)60%（見圖H）。術(shù)后給予華法林抗凝、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、清除氧自由基、脫水降低顱內(nèi)壓、補(bǔ)鉀等對(duì)癥治療。治療2周后出院時(shí)患者神志清楚，言語清晰，左側(cè)肢體肌力5-級(jí)，右側(cè)肢體肌力正常。隨訪4個(gè)月時(shí)，患者無任何癥狀，日?；顒?dòng)不受限，mRS評(píng)分為0分，復(fù)查顱內(nèi)多普勒血流圖提示腦動(dòng)脈超聲未見異常。

圖1 影像學(xué)表現(xiàn) A、B：取栓前 CTA；C、D：取栓前后 DSA；E：頭顱 MRI長 T1長 T2、DWI高信號(hào)影；F、G：取栓后 CTA；H：心臟超聲。

2 討論

MFS是結(jié)締組織常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病機(jī)制主要為FBN-1基因突變，可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子β（transform growth factor β，TGF-β） 信號(hào)通路，功能失調(diào)的FBN增加了TGF-β的生物利用度和細(xì)胞外基質(zhì)中的濃度，導(dǎo)致促炎轉(zhuǎn)錄因子的激活[5]。此外，TGF-β可引起活性氧的積累，導(dǎo)致彈性纖維蛋白進(jìn)一步降解，可致主動(dòng)脈中層發(fā)生炎癥反應(yīng)、彈力纖維降解以及原纖維蛋白的缺陷，促使主動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈夾層的發(fā)生和發(fā)展[5-6]。成人的臨床診斷主要根據(jù)Ghent疾病分類標(biāo)準(zhǔn)或其相應(yīng)修訂版本進(jìn)行[3,7]。Ghent疾病學(xué)說將診斷重點(diǎn)放在心血管表現(xiàn)上，其中主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤和輕度外翻是主要臨床特征。在沒有任何家族史的情況下，可根據(jù)這兩種表現(xiàn)來診斷MFS。如果這兩個(gè)都不存在，則需要進(jìn)行FBN1基因檢測(cè)并結(jié)合全身臨床表現(xiàn)，通過評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)估[7-8]。雖然FBN1突變分析逐漸興起，然而FBN1突變還可見于其他疾病，如Weill-Marchesani綜合征、MASS 表型、Shprintzen-Goldberg綜合征、二尖瓣脫垂綜合征和家族性角膜外翻等[9-10]，基因檢測(cè)缺乏敏感性和特異性，而且因FBN1含有較多外顯子[11]，對(duì)所有外顯子進(jìn)行常規(guī)序列檢測(cè)費(fèi)用昂貴，所以將其作為主要的診斷檢測(cè)手段仍然受到限制。本例患者無家族史，結(jié)合患者體貌特征如體型消瘦、長臉、四肢纖長和雙側(cè)眼球凸出，既往有主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張并行主動(dòng)脈根部置換+主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，以及有左眼視網(wǎng)膜脫離手術(shù)史，雙眼晶狀體全脫位，MFS已診斷明確。

MFS合并腦梗死的臨床研究很少，國內(nèi)僅有少數(shù)的病例報(bào)道[12-15]。MFS者發(fā)生顱內(nèi)血管病變的可能性較小，合并神經(jīng)血管并發(fā)癥者亦少見，近年來KIM等[16]研究發(fā)現(xiàn)與沒有MFS的患者相比，MFS患者腦梗死、腦出血和腦動(dòng)脈瘤的患病率略有增加，但尚未能發(fā)現(xiàn)與顱內(nèi)動(dòng)脈夾層明顯的相關(guān)性，缺血性和出血性事件的病因似乎與MFS所致的結(jié)締組織缺損沒有直接關(guān)系[5]，更多是其心源性栓塞或長期抗凝治療產(chǎn)生的并發(fā)癥所致。WITYK等[4]通過回顧性研究分析8年間收治的513例MFS患者，發(fā)生腦血管病者18例，其中缺血性腦卒中13例，12例為心源性腦栓塞型，由此推測(cè)發(fā)生缺血性腦卒中的機(jī)制主要是心源性腦栓塞。本例為青年腦梗死患者，尚未發(fā)現(xiàn)有與動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死相關(guān)的常見危險(xiǎn)因素（如高齡、吸煙、高血壓、高血脂等）以及符合動(dòng)脈粥樣硬化的血管病變。該患者既往有MFS以及主動(dòng)脈瓣膜置換術(shù)，不規(guī)律口服法華林抗凝治療，未規(guī)律監(jiān)測(cè)INR及時(shí)調(diào)整藥物劑量，入院查INR 0.96未達(dá)標(biāo)。此次發(fā)病為基底動(dòng)脈急性閉塞，頭顱、頸動(dòng)脈CTA及腦血管DSA均未提示動(dòng)脈夾層及動(dòng)脈瘤，心臟超聲未發(fā)現(xiàn)卵圓孔未閉，雙下肢血管超聲示左、右下肢所見動(dòng)脈及靜脈未見明確異常，結(jié)合患者相關(guān)臨床表現(xiàn)和體征、既往史、血生化檢測(cè)、影像學(xué)檢查以及栓子病理提示心源性腦栓塞可能性大，并推測(cè)其與瓣膜置換術(shù)后不規(guī)律口服抗凝藥相關(guān)。

對(duì)于青年缺血性腦卒中患者，需考慮到動(dòng)脈夾層、卵圓孔未閉、血液系統(tǒng)腫瘤、促血液高凝藥物使用、免疫系統(tǒng)疾病等可能，需系統(tǒng)的進(jìn)行排除診斷[17]。顱內(nèi)動(dòng)脈夾層常常是青年缺血性腦卒中的潛在病因，預(yù)防再發(fā)可予抗血小板或抗凝治療、血管內(nèi)治療和外科手術(shù)，由于缺乏隨機(jī)對(duì)照研究和國際認(rèn)可的指南而使治療方案?jìng)涫軤?zhēng)議，對(duì)于非出血性自發(fā)性顱內(nèi)動(dòng)脈夾層患者，考慮到其自發(fā)性改善的可能性以及獲益和風(fēng)險(xiǎn)[18]，大多數(shù)專家建議進(jìn)行藥物治療。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為顱內(nèi)動(dòng)脈夾層患者發(fā)生缺血性卒中多歸因于血栓栓塞，使用抗凝治療能更有效地降低再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有研究通過將患者分為顱內(nèi)/顱外動(dòng)脈夾層和自發(fā)性/外傷性動(dòng)脈夾層觀察臨床功能預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用抗凝治療或抗血小板治療其臨床功能預(yù)后或血管再通無明顯差異[19-22]，目前沒有證據(jù)支持抗凝優(yōu)于抗血小板治療。對(duì)于合并MFS的患者，僅有1例由MASKI等[23]報(bào)告的顱內(nèi)血管本身病變引起，即顱內(nèi)動(dòng)脈夾層引起的青年腦梗死，在治療上尚無相關(guān)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究或大樣本研究來觀察抗凝/抗血小板治療后臨床預(yù)后結(jié)果。由于MFS者通常具有人工心臟瓣膜、心房顫動(dòng)、二尖瓣脫垂、主動(dòng)脈根部擴(kuò)張等臨床特征，發(fā)生缺血性腦卒中多由于心源性栓塞，使用抗凝治療能更有效地降低再發(fā)缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但具體療效仍需在未來進(jìn)行對(duì)比研究。

本例腦梗死患者病因考慮為心源性腦栓塞，入院后頭頸動(dòng)脈CTA提示大血管閉塞，發(fā)病時(shí)間超過靜脈溶栓時(shí)間窗，尚處于動(dòng)脈取栓時(shí)間窗內(nèi)，積極行腦血管造影及采用Solitaire雙支架技術(shù)動(dòng)脈取栓使基底動(dòng)脈血流再通。術(shù)后患者神經(jīng)功能恢復(fù)良好，復(fù)查頭顱CT未見出血，既往有MFS和瓣膜置換術(shù)病史，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后口服華法林進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，規(guī)律監(jiān)測(cè)并控制INR在2～3之間，隨訪至4個(gè)月時(shí)mRS評(píng)分為0分，日常生活不受限。MFS合并有瓣膜疾病患者行主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后發(fā)生主動(dòng)脈并發(fā)癥，如胸主動(dòng)脈夾層瘤、動(dòng)脈瘤形成、主動(dòng)脈手術(shù)的機(jī)率更高[24]，因此對(duì)于MFS的管理尤為重要。IAMS等[25]提出對(duì)MFS的管理應(yīng)注重在心血管疾病及限制體育運(yùn)動(dòng)上，有條件者應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的血管評(píng)估，雖可通過手術(shù)治療管理心血管疾病，但仍需規(guī)律藥物治療。

綜上所述，MFS可致全身多系統(tǒng)損害，因此對(duì)于MFS的診斷和管理需要多學(xué)科參與，包括心臟病科、眼科、骨科、遺傳學(xué)專家等進(jìn)行綜合評(píng)估，定期監(jiān)測(cè)心臟超聲、血管超聲、眼科及骨骼等。對(duì)于合并MFS的腦血管病患者，尤其是處于發(fā)病時(shí)間窗內(nèi)者，需評(píng)估獲益與風(fēng)險(xiǎn)，有條件者可完善CTA或DSA評(píng)估血管，必要時(shí)采取血管內(nèi)治療，以使患者最大程度受益。

利益沖突聲明：作者聲稱無任何利益沖突。