歐陽(yáng)桂蘭 朱海兵 謝高生鐘善全

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病 （neuronal intranuclear inclusion disease,NIID）是一種慢性進(jìn)展的神經(jīng)變性疾病，其病理特征是中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)臟器官中的嗜酸性透明核內(nèi)包涵體形成[1]。因其臨床表現(xiàn)多變而被認(rèn)為是一種異質(zhì)性疾病，也給臨床帶來(lái)診斷困難[2]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)皮膚活檢對(duì)NIID的診斷幫助，該病的診斷數(shù)量逐漸增加。為加深對(duì)該病的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，現(xiàn)分析一例經(jīng)皮膚活檢及基因檢測(cè)確診的NIID患者，以探討該病的臨床、影像學(xué)特點(diǎn)及診斷方法。

1 臨床資料

患者男，63歲，右利手，因“小便失禁3年，認(rèn)知功能下降2年，加重2個(gè)月”于2019年8月5日入院?；颊哂?年前開(kāi)始出現(xiàn)小便失禁，小便不能控制，容易尿在身上。2年前出現(xiàn)記憶力下降，容易丟三落四，伴有頭暈，四肢麻木、乏力，行走稍遲緩及四肢輕微顫動(dòng)，但生活能自理。上述癥狀逐漸進(jìn)展，并且外出容易迷路。2019年6月始癥狀較前有所加重，故來(lái)我院就診。1年前診斷患有糖尿病，服用“阿卡波糖片”控制血糖，血糖控制基本理想。既往有吸煙史30年余，每日20支；有少量飲酒史30年余，每日約50～100 mL白酒。入院時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)體檢：臥位血壓為105 mmHg/75 mmHg（1mmHg=0.133kPa），立位血壓第 1 分鐘 102 mmHg/70mmHg，第2分鐘108mmHg/78mmHg，第 3分鐘112mmHg/76 mmHg；記憶力、計(jì)算力減退，簡(jiǎn)易精神智能量表評(píng)分為23分（初中文化）；雙側(cè)瞳孔無(wú)縮小，左:右=3.0 mm:3.0 mm，對(duì)光反射正常，無(wú)眼震；雙下肢膝關(guān)節(jié)以下淺感覺(jué)稍減退，振動(dòng)覺(jué)減弱；四肢肢體遠(yuǎn)近端肌力4級(jí)，四肢腱反射減弱；雙手輪替試驗(yàn)稍差，雙側(cè)指鼻試驗(yàn)基本準(zhǔn)確，雙側(cè)跟膝經(jīng)試驗(yàn)稍差，閉目難立征睜閉眼試驗(yàn)陰性。雙側(cè)病理征未引出。余神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見(jiàn)陽(yáng)性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)，肝腎功能、血脂、電解質(zhì)等血生化，風(fēng)濕免疫項(xiàng)目，銅藍(lán)蛋白，甲狀腺功能及腫瘤標(biāo)志物等均正常；艾滋病病毒抗體、梅毒螺旋體抗體均陰性；空腹血糖7.96 mmol/L，糖化血紅蛋白10.4%。腦脊液常規(guī)正常，生化示腦脊液總蛋白958 mg/L（正常值150～450 mg/L），余未見(jiàn)異常。腦電圖示邊緣性腦電圖。肌電圖示多發(fā)性周圍神經(jīng)損害，左尺神經(jīng)未引出感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位，右尺神經(jīng)、右正中神經(jīng)、左腓腸神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)波幅減低，右正中神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度減慢，右尺神經(jīng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度正常低限；左腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)波幅減低，傳導(dǎo)速度減慢；左正中神經(jīng)及右脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度減慢，波幅未見(jiàn)明顯異常；雙足皮膚交感反應(yīng)異常。2019年8月6日我院頭顱磁共振示：雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)T2加權(quán)成像（T2weighted imaging,T2WI）高信號(hào)；雙側(cè)額葉皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)彌散加權(quán)成像 （diffusion weighted imaging,DWI）高信號(hào)；雙側(cè)小腦蚓部旁液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluidattenuated inversion recovery,FLAIR）序列呈片狀高信號(hào)，左側(cè)小腦中腳FLAIR序列呈片狀稍高信號(hào)，小腦萎縮；磁共振波譜成像（MRS）示膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、天冬酰胺（NAA）峰值下降不明顯，NAA/Cr比值無(wú)下降（圖1 A～E）。2019年9月5日皮膚肌肉病理及基因報(bào)告：皮膚肌肉病理報(bào)告示汗腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)嗜酸性物質(zhì)沉積，該物質(zhì)p62陽(yáng)性，電鏡進(jìn)一步證實(shí)存在核內(nèi)包涵體，符合NIID在皮膚病理的改變特點(diǎn)（圖2 A～C）；基因報(bào)告示患者血標(biāo)本經(jīng)過(guò)RP-PCR檢測(cè)NOTCH2NLC基因，在其5UTR區(qū)域存在超過(guò)100次的GGC突變，提示NIID致病基因陽(yáng)性。診斷：①神經(jīng)元核內(nèi)包涵體?。虎?型糖尿病。

圖1 頭顱影像 雙側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)T2WI高信號(hào)（A）；雙側(cè)額葉皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號(hào)（B）；雙側(cè)小腦半球內(nèi)側(cè)FLAIR序列呈片狀高信號(hào)（C）；左側(cè)小腦中腳FLAIR序列呈片狀稍高信號(hào)，小腦萎縮 （D）；Cho、Cr、NAA 峰值下降不明顯，NAA/Cr比值無(wú)下降（E）。

圖2 皮膚病理結(jié)果 蘇木精一伊紅(HE)染色可見(jiàn)皮膚汗腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞內(nèi)嗜酸性透明核內(nèi)包涵體(A)；抗P62抗體陽(yáng)性(B)；電鏡皮膚成纖維細(xì)胞核內(nèi)可見(jiàn)球狀包涵體（C）。

2 討論

NIID也稱為神經(jīng)元核內(nèi)透明包涵體病，是一種少見(jiàn)的慢性神經(jīng)變性疾病。1968年，LINDENBERG等[2]經(jīng)腦組織病理活檢證實(shí)的第1例兒童期起病的28歲男性NIID患者，以精神發(fā)育遲滯、共濟(jì)失調(diào)、進(jìn)行性痙攣為主要癥狀。隨后在1980年，SUNG等[3]診斷1例21歲女性NIID患者。截止到2011年，世界上僅報(bào)告約40例[1]。2011年日本學(xué)者SONE通過(guò)皮膚活檢確診該病，此后日本學(xué)者報(bào)告該病超過(guò)60例。

NIID的臨床特征多種多樣，存在高度異質(zhì)性，多為慢性或亞急性起病，可表現(xiàn)為緩慢進(jìn)展的中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)及自主神經(jīng)等癥狀，也可表現(xiàn)為亞急性起病的腦病癥狀，或?yàn)榉磸?fù)發(fā)作的急性病程。病程1～44年不等，發(fā)病年齡從嬰兒到老年人均可見(jiàn)，男女之比為1:2，分為兒童型、少年型及成人型[4]。兒童型、少年型患者多以共濟(jì)失調(diào)或精神發(fā)育遲滯、行為異常為首發(fā)癥狀，而成年型患者早期癥狀多為肢體無(wú)力或認(rèn)知功能障礙。此外，該病也可合并有狼瘡腎炎[5]、蛋白尿[6]、糖尿病及假性腸梗阻等非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。根據(jù)是否家族遺傳而分為家族型、散發(fā)型，而根據(jù)臨床癥狀分為肢體無(wú)力型（多為下肢）、癡呆型。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，散發(fā)型病例多以癡呆為首發(fā)癥狀，而在家族型病例中以肢體無(wú)力與癡呆起病比例相當(dāng)；成人型NIID以肢體無(wú)力起病的患者，在病程發(fā)展20年后可出現(xiàn)癡呆，而以癡呆為起病癥狀者，肢體無(wú)力相對(duì)少見(jiàn)[1]。通過(guò)國(guó)內(nèi)外的病例研究報(bào)道[1,7-8]，成人型NIID多在50歲后起病，少數(shù)病例起病年齡較早，臨床癥狀主要為：①中樞神經(jīng)癥狀：癡呆、精神行為異常、共濟(jì)失調(diào)、癇性發(fā)作、發(fā)作性意識(shí)障礙、卒中樣發(fā)作、腦炎樣癥狀、震顫、強(qiáng)直；②外周神經(jīng)癥狀：肢體無(wú)力、感覺(jué)障礙；③自主神經(jīng)癥狀：尿便障礙、瞳孔變小、暈厥、嘔吐。我們報(bào)道的該病例患者60歲起病，病程3年，臨床癥狀主要為癡呆、肢體無(wú)力、感覺(jué)障礙及尿便障礙等。

2014年，SONE等[9]報(bào)道了經(jīng)皮膚病理確診的3例成人型NIID，發(fā)現(xiàn)其臨床癥狀各異，但均存在大腦皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號(hào)，即提出該征象是NIID診斷的重要線索，是采取皮膚活檢的首要條件。2016年，SONE等[1]對(duì)57例成人NIID患者的研究發(fā)現(xiàn)，81.8%的家族型和100%的散發(fā)型患者均有此征象。大腦皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號(hào)可能與核內(nèi)異常蛋白的堆積和蛋白降解系統(tǒng)的功能障礙有關(guān)。2019年，我國(guó)學(xué)者LIU等[8]行多種功能影像檢查1例NIID患者發(fā)現(xiàn)，除DWI典型征象外，還可見(jiàn)NAA/Cr值下降、白質(zhì)纖維束受損及大腦皮質(zhì)葡萄糖代謝降低，這些功能成像結(jié)果改變可能與認(rèn)知功能下降有關(guān)。所以，大腦皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)的DWI高信號(hào)是NIID的特征性征象。國(guó)內(nèi)學(xué)者陳為安等[7]將該征象取名為皮質(zhì)下綢帶征，如有此征象可高度懷疑NIID。此外，也可見(jiàn)雙側(cè)腦白質(zhì)彌漫對(duì)稱T2FLAIR序列高信號(hào)。國(guó)外學(xué)者SUGIYAMA等[10]觀察8例成人NIID小腦磁共振影像發(fā)現(xiàn)，8例患者小腦萎縮，6例患者小腦半球內(nèi)側(cè)及4例患者小腦中腳FLAIR高信號(hào)，認(rèn)為該征象也是NIID的診斷指標(biāo)。我們報(bào)道的此病例患者，除在大腦皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)出現(xiàn)條帶狀DWI高信號(hào)，也發(fā)現(xiàn)雙側(cè)小腦半球內(nèi)側(cè)及左小腦中腳FLAIR片狀高信號(hào)，但MRS中NAA/Cr值無(wú)下降。

在2011年之前，主要通過(guò)腓腸神經(jīng)、直腸、尸體活檢確診NIID。2011年，SONE等[11]發(fā)現(xiàn)皮膚汗腺細(xì)胞核內(nèi)包涵體病理學(xué)特點(diǎn)與神經(jīng)元核內(nèi)包涵體一致，從而認(rèn)為皮膚活檢是確診NIID的可靠手段。NIID組織病理學(xué)特點(diǎn)為，HE染色呈嗜酸性透明包涵體，免疫組織化學(xué)可見(jiàn)抗泛素抗體和抗p62抗體陽(yáng)性，在電鏡下可見(jiàn)包涵體為無(wú)膜結(jié)構(gòu)的纖維物質(zhì)組成[1]。近年來(lái)，國(guó)外學(xué)者研究認(rèn)為NOTCH2NLC基因的GGC突變重復(fù)擴(kuò)增致神經(jīng)元毒性的可能，是NIID的病因[12-13]。此外，GGC重復(fù)擴(kuò)增已被確定為中國(guó)人群NIID發(fā)病的遺傳病因[14]。我們報(bào)道的此病例經(jīng)皮膚病理活檢確診，也發(fā)現(xiàn)在NOTCH2NLC基因的5UTR區(qū)域GGC突變重復(fù)擴(kuò)增超過(guò)100次。

此外，神經(jīng)電生理檢查也可發(fā)現(xiàn)脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)及正中神經(jīng)受累常見(jiàn)，表現(xiàn)為感覺(jué)神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，而波幅降低在肢體無(wú)力型患者中相對(duì)多見(jiàn)。有癲癇發(fā)作的患者可見(jiàn)癇樣放電的腦電圖[15]。腦脊液檢查特異性不高，多數(shù)患者腦脊液蛋白輕度升高，但也有完全正常[1]。我們報(bào)道此病例患者神經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)類似異常表現(xiàn)及腦脊液蛋白升高。

NIID需要與脆性X染色體綜合征相鑒別，后者在臨床中多表現(xiàn)為智能發(fā)育遲緩及錐體外系等癥狀，也有存在腦白質(zhì)病變的病例報(bào)道，并且在DWI序列上呈現(xiàn)灰白質(zhì)交界區(qū)高信號(hào)。所以從臨床、影像學(xué)及病理學(xué)檢查兩者難以區(qū)別，在診斷NIID中需要完善CGG片段擴(kuò)增檢測(cè)以除外脆性X染色體綜合征。當(dāng)然，也需要與代謝性腦病、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)、帕金森病及多系統(tǒng)萎縮等疾病相鑒別。

NIID目前無(wú)特異性治療方法，主要以對(duì)癥支持治療為主。如以亞急性腦炎為主要表現(xiàn)的患者，可考慮短期糖皮質(zhì)激素沖擊治療減輕水腫及改善意識(shí)狀態(tài)，但長(zhǎng)期預(yù)后未知[1]。也有個(gè)別病例報(bào)道以反復(fù)腦炎發(fā)作的患者，予以神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)及補(bǔ)充B族維生素、維生素C等治療后，短期內(nèi)癥狀均得到可逆效果[16]。

綜上所述，大腦皮質(zhì)-髓質(zhì)交界區(qū)DWI高信號(hào)與小腦半球內(nèi)側(cè)、小腦中腳FLAIR高信號(hào)是NIID診斷線索；皮膚病理活檢及基因?qū)W檢查有助確診。