徐 楠，許建萍，房亞蘭，杜亞倩，王丹丹，孟 蕾，魏鵬程

近年來，隨著人們生活水平及健康意識(shí)的不斷提升，因不明原因腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、偏頭痛等癥狀就診的病人越來越多，其病因的探究亦愈來愈受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。卵圓孔未閉(PFO)右向左分流(RLS)是導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的重要原因，其病因可能為血液中的微栓子或某些化學(xué)物質(zhì)等未經(jīng)肺循環(huán)過濾或滅活，直接進(jìn)入體循環(huán)導(dǎo)致大腦反常性栓塞[1-2]。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖雖是目前診斷PFO 的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3]，但仍有 10% 的誤診率，且彩色多普勒血流成像受角度影響，不易判斷分流方向，本研究通過比較經(jīng)顱多普勒超聲學(xué)造影(cTCD)、經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(cTTE)、經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(cTEE)評(píng)估PFO右向左分流的效果，以期更好地輔助臨床早期診斷及治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年11月—2021年8月來我院就診的不明原因腦卒中或偏頭痛并診斷為PFO的病人41例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖無明顯先天性及后天性心臟病的病人；②竇性心律。排除標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖診斷為先天性及后天性心臟病的病人；②心律失常；③無法配合標(biāo)準(zhǔn)Valsalva動(dòng)作(VM)的病人。本研究已通過我院倫理委員會(huì)審核，批號(hào)：[2020]倫審字(K088)號(hào)，所有病人均簽署右心聲學(xué)造影及經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 cTCD 使用Elica公司經(jīng)顱多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.0 MHz。病人取平臥位，監(jiān)測有良好顳骨窗一側(cè)的大腦中動(dòng)脈。造影劑采用振蕩無菌生理鹽水，具體操作方法如下：于病人左側(cè)肘靜脈建立靜脈通路，連接三通管，三通管另兩端各連1支20 mL注射器，1支注射器抽取8 mL生理鹽水及1 mL空氣，另1支注射器抽取1 mL 自體血，2支注射器間來回快速推送至少20次，使之成為空氣微泡混懸液，然后立即經(jīng)肘靜脈快速注入，隨之在5 s內(nèi)注入5 mL生理鹽水。cTCD進(jìn)行2次，第1次于靜息狀態(tài)下檢查，第2次輔以VM動(dòng)作，均同時(shí)記錄25 s內(nèi)的大腦中動(dòng)脈多普勒頻譜。監(jiān)測大腦中動(dòng)脈有無微栓子信號(hào)，并依據(jù)微栓子信號(hào)數(shù)量劃分為 4 個(gè)等級(jí)，0 級(jí)：沒有微栓子信號(hào)，即無右向左分流；Ⅰ級(jí)：1～10個(gè)微栓子信號(hào)，即少量右向左分流；Ⅱ級(jí)：11～20個(gè)微栓子信號(hào)，即中量 右向左分流；Ⅲ級(jí)：>20個(gè)微栓子信號(hào)或呈雨簾狀，即大量右向左分流[4]。

1.2.2 cTTE 使用PHILIPS公司IE33超聲診斷儀，S5-1探頭，探頭頻率1.0～5.0 MHz。造影劑制作及推注方法同上，同時(shí)存儲(chǔ)至少20個(gè)心動(dòng)周期的標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心動(dòng)態(tài)圖像，cTTE同樣進(jìn)行2次。造影后逐幀回放圖像，分析比較右房內(nèi)造影劑充填充分后，左房室腔內(nèi)最初出現(xiàn)造影劑微泡的心動(dòng)周期數(shù)，根據(jù)中國專家共識(shí)，右心房造影劑充填充分后前5個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)左心房出現(xiàn)造影劑微泡考慮為PFO，且第2次輔以VM動(dòng)作，若造影劑微泡增多，則為PFO。依據(jù)靜止的單幀圖像上左心腔微泡數(shù)量劃分為 4 個(gè)等級(jí)，0 級(jí)：左心腔內(nèi)未見微泡；1級(jí)：左心腔內(nèi)可見1～10 個(gè)微泡/幀；2級(jí)：即左心腔內(nèi)可見11～30個(gè)微泡/幀；3級(jí)：即左心腔內(nèi)可見>30個(gè)微泡/幀，或左心腔幾乎充滿微泡[5]。

1.2.3 cTEE 使用PHILIPS公司IE33超聲診斷儀，S7-2探頭，探頭頻率 2.0～7.0 MHz。造影劑制作及推注方法同上，存儲(chǔ)至少20個(gè)心動(dòng)周期清晰的房間隔卵圓窩圖像，逐幀分析有無造影劑微泡經(jīng)卵圓孔入左房，cTEE劃分PFO右向左分流等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)同cTTE[5]，同時(shí)通過調(diào)節(jié)探頭位置及晶片角度，分別顯示四支肺靜脈，以便排除肺內(nèi)右向左分流。

1.3 重復(fù)性檢驗(yàn) 對(duì)研究對(duì)象間隔4周后由同一醫(yī)師再次分析圖像，計(jì)算觀察者內(nèi)一致性；由另一有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師在不知先前診斷結(jié)果的情況下分析圖像，計(jì)算觀察者間的一致性。

2 結(jié) 果

2.1 cTCD、cTTE、cTEE對(duì)PFO右向左分流檢出率的比較 cTCD對(duì)PFO右向左分流的檢出率高于cTTE(P<0.05)；cTEE對(duì)PFO右向左分流的檢出率與cTTE比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；VM動(dòng)作后，cTCD、cTTE、cTEE對(duì)PFO右向左分流的檢出率較靜息狀態(tài)下均提高(P<0.05)。詳見表1。

表1 cTCD、cTTE、cTEE對(duì)PFO右向左分流的檢出率比較(n=41) 單位：例(%)

2.2 cTCD、cTTE、cTEE檢出PFO右向左分流的半定量分級(jí)的比較 cTCD與cTTE對(duì)PFO右向左分流的半定量分級(jí)結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。cTCD對(duì)PFO右向左分流的半定量分級(jí)高于cTEE(Z=12.496，P<0.01)；cTTE對(duì)PFO右向左分流的半定量分級(jí)也高于cTEE(Z=5.997，P<0.05)。詳見表2、圖1。

表2 cTCD、cTTE、cTEE檢出PFO右向左分流的半定量分級(jí) 單位：例

圖1 cTCD、cTTE、cTEE檢出PFO右向左分流影像圖(A、B：cTCD及cTTE可見大量造影劑微泡；C：cTEE可見中量造影劑微泡。LA為左心房；LV為左心室；RA為右心房；RV為右心室；AO為主動(dòng)脈)

2.3 重復(fù)性檢驗(yàn) 對(duì)于研究對(duì)象的PFO右向左分流分級(jí)診斷結(jié)果進(jìn)行重復(fù)性檢驗(yàn)，觀察者內(nèi)Kappa值為0.871，0.853，0.822，觀察者間Kappa值為0.753，0.893，0.858，P均<0.01，具有高度一致性。

2.4 PFO開口內(nèi)徑以及PFO長度與PFO右向左分流等級(jí)的相關(guān)性 cTEE分別測量PFO右房側(cè)開口內(nèi)徑、左房側(cè)開口內(nèi)徑及PFO長度。Spearman等級(jí)相關(guān)結(jié)果表明，cTCD及cTTE半定量分級(jí)中， PFO右房側(cè)開口內(nèi)徑、左房側(cè)開口內(nèi)徑與PFO右向左分流等級(jí)均呈正相關(guān)(P<0.01)，而PFO長度與PFO右向左分流等級(jí)均無明顯相關(guān)性(P>0.05)。詳見表3、表4。

表3 cTCD半定量分級(jí)中 PFO內(nèi)徑及長度與PFO右向左分流等級(jí)的相關(guān)性(±s) 單位：mm

表4 cTTE半定量分級(jí)中 PFO內(nèi)徑及長度與PFO右向左分流等級(jí)的相關(guān)性(±s) 單位：mm

3 討 論

PFO是原發(fā)隔與繼發(fā)隔未能正常粘連融合，于兩者間殘存的裂隙樣異常通道。正常人群中約25%存在PFO，但正常人左心房壓力高于右心房3～5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，卵圓孔多處于“功能性關(guān)閉”，而當(dāng)慢性或短暫的右心房壓力升高超過左心房時(shí)，即出現(xiàn)右向左分流，導(dǎo)致相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，且分流量越大，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)亦越高，因此，盡早診斷PFO右向左分流并判斷分流等級(jí)具有重要臨床指導(dǎo)意義。在本研究中，cTCD對(duì) PFO右向左分流檢出率為100%，高于cTTE及cTEE，其檢出率高的原因可能為：① cTCD從腦血管水平評(píng)估右向左分流，不能區(qū)分微栓子信號(hào)來源，cTCD的陽性結(jié)果可能包括肺內(nèi)右向左分流的微栓子信號(hào)，本研究中有9例病人于cTEE下探及造影劑微泡經(jīng)肺靜脈回流入左房，既往研究亦表明，健康人肺部可存在25～50 μm的動(dòng)-靜脈通道[6]，且在運(yùn)動(dòng)、低氧、改變體位等狀態(tài)下更為顯著[7-8]，而在檢查過程中為獲得良好效果，被檢者需于檢查前反復(fù)練習(xí)VM動(dòng)作，可能誘發(fā)動(dòng)-靜脈通道開放，導(dǎo)致cTCD 出現(xiàn)PFO右向左分流假陽性結(jié)果；② cTTE與cTEE需由肉眼觀察造影劑微泡，而cTCD的自動(dòng)計(jì)數(shù)監(jiān)測器可以監(jiān)測到肉眼看不到的微栓子信號(hào)，加之振蕩生理鹽水微泡在肺循環(huán)內(nèi)可破碎形成更小的微泡而被監(jiān)測器捕捉[9]，導(dǎo)致cTCD的高檢出率；③cTCD裝置及探頭固定，圖像不易受VM或咳嗽等胸廓?jiǎng)幼饔绊懀鴆TTE于呼氣瞬間可能需要移動(dòng)探頭位置以尋找最佳圖像，且易受肺氣、體型等因素的影響，從而導(dǎo)致漏診。在輔以VM動(dòng)作后，cTCD、cTTE、cTEE對(duì)PFO右向左分流的檢出率較平靜狀態(tài)下均顯著增高，VM動(dòng)作可提高右房壓，發(fā)現(xiàn)一過性的右向左分流，而對(duì)于靜息狀態(tài)下關(guān)閉，僅在右房壓升高時(shí)短暫開放的一過性分流，僅在VM后可見?，F(xiàn)已證實(shí)，此動(dòng)作的有無可導(dǎo)致PFO右向左分流檢出率相差40%～50%[10-11]，因此，高質(zhì)量的VM動(dòng)作可顯著提高PFO右向左分流的檢出率。

cTCD與 cTTE檢出PFO右向左分流的半定量分級(jí)均高于cTEE，這與既往學(xué)者的研究結(jié)果一致[12-13]?？紤]原因如下：①cTEE顯示視野范圍小，僅可顯示左房內(nèi)的造影劑微泡，從而導(dǎo)致遺漏；②cTEE檢查過程中的空腹、局部麻醉藥物以及插管過程中的咽反射等有可能使受檢者的血壓輕度減低，影響受檢者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)；③cTCD及cTTE半定量等級(jí)均不易區(qū)分合并肺內(nèi)右向左分流的PFO右向左分流，本研究中9例病人cTCD及cTTE均診斷為PFO右向左分流，而cTEE通過肺靜脈回流切面發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)右向左分流(見圖2)，因此，PFO右向左分流合并存在肺內(nèi)右向左分流 時(shí)，cTCD及cTTE極大可能高估PFO右向左分流的分流量，導(dǎo)致cTCD及cTTE的半定量等級(jí)高于cTEE；且有學(xué)者提出病人行PFO封堵術(shù)后，仍有41.7%的病人存在右向左分流[14]，這些病人可能合并肺內(nèi)右向左分流而術(shù)前未能準(zhǔn)確評(píng)估，因此，介入封堵術(shù)前行cTEE檢查除外肺內(nèi)右向左分流 具有重要的臨床指導(dǎo)意義。 既往有研究表明，cTCD檢查PFO右向左分流的半定量分級(jí)程度低于cTTE[15]，而另有學(xué)者的研究結(jié)果則與之相反[16]，本研究中，cTCD與cTTE對(duì)PFO右向左分流的半定量分級(jí)有差異，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于本研究樣本量相對(duì)較少，且回顧性分析存在一定的信息偏倚和選擇偏倚，有待進(jìn)一步證實(shí)。

本研究發(fā)現(xiàn)，PFO右房側(cè)開口內(nèi)徑、左房側(cè)開口內(nèi)徑與PFO右向左分流 等級(jí)呈正相關(guān)，造影劑微泡僅約10 μm，當(dāng)右心房壓力增加高于左心房時(shí)，活瓣打開，內(nèi)徑越大，瞬時(shí)右向左分流 量亦增加，尤其對(duì)于房間隔瘤病人，隨房間隔大幅擺動(dòng)，原發(fā)隔與繼發(fā)隔間的縫隙隨擺動(dòng)度增加，右向左分流量增加，更易發(fā)生偏頭痛、不明原因腦卒中等。而PFO的通道長度與PFO右向左分流等級(jí)不相關(guān)，這與既往研究觀點(diǎn)[17]一致。但一項(xiàng)研究表明，經(jīng)皮PFO封堵術(shù)后24個(gè)月，隧道長度是最能預(yù)測殘余房間分流的獨(dú)立因素[18]。因此，PFO封堵術(shù)前行cTEE檢查準(zhǔn)確評(píng)估PFO的形態(tài)是必不可少的。

為更好地提高PFO右向左分流的檢出率，需注意以下幾點(diǎn)：①部分病人可能存在紅細(xì)胞疊連現(xiàn)象，如紅細(xì)胞增多癥病人。在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞疊連現(xiàn)象與造影劑微泡相似，但紅細(xì)胞疊連現(xiàn)象相比造影劑微泡回聲低，形態(tài)細(xì)長，體積略小。為避免紅細(xì)胞疊連現(xiàn)象與造影劑微泡混淆，本研究于常規(guī)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查時(shí)排除此類病人，減小誤差，提升研究結(jié)果的可靠性。②對(duì)于心房顫動(dòng)病人，左房內(nèi)血流速度緩慢，甚至呈云霧狀，同樣應(yīng)與造影劑微泡相區(qū)別。③VM動(dòng)作的質(zhì)量對(duì)診斷結(jié)果至關(guān)重要，因此，造影前應(yīng)囑病人反復(fù)練習(xí)，并于右心顯影最濃密時(shí)囑病人立即呼氣，以獲取最佳效果。

本研究存在以下不足：不同操作者混合造影劑微泡存在細(xì)微差異，但目前認(rèn)為此差異尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；本研究病例數(shù)量尚少，不足以進(jìn)一步進(jìn)行細(xì)化研究。

綜上所述，cTCD敏感性高，但無法區(qū)分右向左分流來源，僅可作為初篩PFO右向左分流的檢查方法；cTTE可區(qū)分右向左分流的來源并評(píng)估PFO右向左分流的等級(jí)，但當(dāng)合并存在肺內(nèi)右向左分流時(shí)，易高估PFO右向左分流的等級(jí)；cTEE雖為半創(chuàng)傷性檢查，但可清晰觀察PFO的解剖結(jié)構(gòu)，為后續(xù)介入手術(shù)提供信息，并可排除肺內(nèi)右向左分流；PFO右向左分流等級(jí)與PFO右房、左房側(cè)開口呈正相關(guān)，與PFO長度無關(guān)。

圖2 cTEE通過肺靜脈回流切面發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)右向左分流 [A：cTTE左房室腔可及造影劑微泡；B、C：cTEE可及造影劑微泡分別經(jīng)卵圓孔及右上肺靜脈(RUPV)入左房]