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        Hedgehog信號(hào)通路抑制因子SUFU在腫瘤中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

        2020-01-11 03:26:31林曉敏綜述謝思明審校
        海南醫(yī)學(xué) 2020年24期
        關(guān)鍵詞:細(xì)胞核泛素配體

        林曉敏 綜述 謝思明 審校

        暨南大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510632

        刺猬信號(hào)通路Hedgehog(Hh)信號(hào)通路在胚胎和組織發(fā)育中起重要作用[1-2],其異常激活可能與人類多種惡性腫瘤相關(guān),如卵巢癌[3]、口腔鱗狀細(xì)胞癌[4]、肺癌[5]等。Hh信號(hào)通路通過Hh配體與十二次跨膜受體Patched1(Ptch1)的相互作用而啟動(dòng),減輕了Ptch1對(duì)G蛋白偶聯(lián)受體smoothened(Smo)的抑制作用。這種相互作用觸發(fā)了膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因同源物(Gli)的激活,激發(fā)Hh靶基因的轉(zhuǎn)錄[6]。而絲氨酸/蘇氨酸激酶Fused抑制因子(Sufu)通過與Gli相互作用并抑制Gli來抑制Hh信號(hào)通路。本文就Sufu在腫瘤中的研究進(jìn)展,主要是針對(duì)Sufu調(diào)控Gli的機(jī)制,以及Sufu蛋白自身的調(diào)控研究進(jìn)行綜述,為基于Sufu為靶點(diǎn)的治療方法提供了相關(guān)參考信息。

        1 腫瘤中的Hh信號(hào)通路

        目前研究認(rèn)為,不同腫瘤類型中異常Hh信號(hào)激活可能存在三種機(jī)制[7]。一種是不依賴配體的信號(hào)傳導(dǎo),即通路成分突變導(dǎo)致的Hh信號(hào)通路異常激活。常見的有Ptch1基因突變引起的痣樣基底細(xì)胞癌綜合征(nevoid basal cell carcinoma syndrome,NBCCS)[8],罕見的,肌肉腫瘤橫紋肌肉瘤中也發(fā)現(xiàn)了Ptch1和Sufu突變[9]。另外兩種為依賴配體的自/近分泌信號(hào)和依賴配體的旁分泌信號(hào)。哺乳動(dòng)物分泌三種Hh配體(SHh、IHh、DHh),SHh配體蛋白通過自分泌(與分泌它的腫瘤細(xì)胞結(jié)合)或旁分泌(由腫瘤細(xì)胞分泌,與附近的基質(zhì)細(xì)胞結(jié)合或由基質(zhì)細(xì)胞分泌并被腫瘤細(xì)胞吸收)的方式,誘導(dǎo)細(xì)胞合成和分泌信號(hào)因子以激活Hh信號(hào)通路。其傳導(dǎo)過程如下:功能性SHh配體表達(dá)時(shí),SHh與Ptch1結(jié)合,解除Ptch1對(duì)Smo的抑制,激活的Smo轉(zhuǎn)移至原纖毛(primary cilium,PC)中,通過某種機(jī)制(可能涉及將Gli與Sufu的抑制性復(fù)合物解離)在細(xì)胞膜上轉(zhuǎn)導(dǎo)Hh信號(hào)以激活Gli[6],最后,激活的Gli進(jìn)入細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄激活一組特定基因,促進(jìn)腫瘤生長和侵襲。而這便是SHh經(jīng)典信號(hào)通路途徑,后面將簡單稱之為Hh通路。Ptch1抑制Smo的機(jī)制以及Sufu調(diào)節(jié)Hh信號(hào)通路的機(jī)制仍不清楚。

        2 Hh信號(hào)通路中的Sufu

        2.1 Sufu在調(diào)控Hh信號(hào)通路中起關(guān)鍵作用 Sufu基因首先在果蠅中被鑒定,然而哺乳動(dòng)物中Sufu表現(xiàn)出更為重要的負(fù)調(diào)控作用。轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)中,敲除Sufu等位基因可導(dǎo)致胚胎死亡,并伴隨嚴(yán)重的背部開放性神經(jīng)管缺損;Sufu+/-雜合子小鼠也出現(xiàn)Hh信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng),且與敲除Ptch1表現(xiàn)的表型一樣嚴(yán)重[10];Sufu+/-p53-/-小鼠個(gè)體也可發(fā)現(xiàn)與Ptc1+/-小鼠相似的髓母細(xì)胞瘤(medulloblastoma,MB)和橫紋肌肉瘤[11],但單獨(dú)p53基因的缺失小鼠并不會(huì)產(chǎn)生上述結(jié)果。這些實(shí)驗(yàn)提示Sufu缺失對(duì)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展具有一定的促進(jìn)作用。此外,Sufu突變可引起經(jīng)典的NBCCS,且其患MB的風(fēng)險(xiǎn)是Ptch1突變個(gè)體的20倍高[12]。NBCCS某些表型特征,如手掌硬化性纖維瘤特征[13]、漏斗型囊性基底細(xì)胞癌[14]等在具有Sufu突變的個(gè)體或家庭中更為普遍。生殖系Sufu突變導(dǎo)致的MB常發(fā)生在3歲以下的患者中,其預(yù)后通常比普通SHh MB者差[15]。王美等[16]研究發(fā)現(xiàn)Sufu的突變可以促進(jìn)MB,其細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了Sufu通過結(jié)合Gli蛋白從而抑制其功能。皮膚錯(cuò)構(gòu)瘤[17]中也發(fā)現(xiàn)了Sufu相關(guān)基因的突變。綜上所述,無論Hh配體存在與否,Sufu蛋白的失活都足以激活Hh信號(hào)通路,與多種人類腫瘤密切相關(guān)。這與Sufu在Hh信號(hào)通路中起關(guān)鍵抑制作用是相符合的。然而,有研究發(fā)現(xiàn)Hh誘導(dǎo)的Gli轉(zhuǎn)錄激活可能獨(dú)立于Sufu而發(fā)生,Sufu的活性降低可以減少Hh對(duì)高閾值神經(jīng)管凋亡的誘導(dǎo)[18]。這提示Sufu可能在Hh信號(hào)通路中還存在正向調(diào)節(jié)作用。YIN等[19]最近證明了Sufu通過維持強(qiáng)大的Gli活性,在Smo激活的MB中起促腫瘤作用,確立了Sufu在SHh MB中的雙重作用。這些研究提示Sufu在腫瘤中的生物學(xué)功能可能存在兩面性。

        2.2 Sufu調(diào)節(jié)Gli機(jī)制 大量研究揭示Sufu通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)Gli(鋅指蛋白Gli1、Gli2和Gli3)的轉(zhuǎn)錄活性,抑制Hh信號(hào)傳導(dǎo)。但Sufu調(diào)控Hh信號(hào)通路的機(jī)制仍存在爭議,這一直是這個(gè)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。細(xì)胞質(zhì)中,Sufu通過結(jié)合Gli阻止Gli蛋白進(jìn)入細(xì)胞核,最終調(diào)節(jié)Hh通路活性。研究發(fā)現(xiàn),Sufu與核轉(zhuǎn)運(yùn)受體蛋白importinβ1競爭結(jié)合Gli1的相同位點(diǎn),阻礙importinβ1介導(dǎo)的Gli1的核易位[20]。Sufu和importinβ1的相對(duì)細(xì)胞內(nèi)濃度可能決定Gli1的定位,從而影響其在腫瘤以及發(fā)育系統(tǒng)中的作用。Sufu還通過掩蓋Gli的核定位序列,阻礙由核蛋白β2(karyopherinβ2)介導(dǎo)的Gli2/3的核積累[21]。Sufu在細(xì)胞質(zhì)中調(diào)控Gli過程如圖1[22]。沒有功能性Hh配體時(shí),PC相關(guān)驅(qū)動(dòng)蛋白(Kif7)、Sufu和全長Gli2/3組成胞質(zhì)蛋白復(fù)合物。該復(fù)合物被蛋白激酶A(PKA)、糖原合酶激酶3(GSK3)和酪蛋白激酶1(CK1)磷酸化,隨后高磷酸化的全長Gli2/3蛋白經(jīng)SCF(Slimb/β-TrCP)泛素連接酶介導(dǎo)而部分降解,截短了C端轉(zhuǎn)錄激活域,水解為Gli阻遏物(GliR)。GliR移動(dòng)至細(xì)胞核內(nèi)與全長的GLI2/3競爭相同的調(diào)節(jié)序列,抑制了Hh靶基因表達(dá)。當(dāng)Hh配體表達(dá)時(shí),激活的Smo使得Sufu-Gli復(fù)合物募集到PC末端,隨后復(fù)合物快速解離,釋放出全長Gli2/3。Gli2/3作為Gli激活劑(GliA)取代GliR進(jìn)入細(xì)胞核,與靶基因啟動(dòng)子結(jié)合,并激活Hh靶基因的轉(zhuǎn)錄。最近有實(shí)驗(yàn)顯示,Sufu是一個(gè)胞質(zhì)穿梭蛋白,Sufu伴隨著GliA和GliR進(jìn)入細(xì)胞核[23],可能促進(jìn)GliA迅速從細(xì)胞核中輸出。細(xì)胞核內(nèi),Sufu可與DNA分子中的Gli結(jié)合序列結(jié)合并阻止基因轉(zhuǎn)錄,還能通過招募SAP18-mSin3-HDAC轉(zhuǎn)錄共抑制復(fù)合物來抑制Gli的轉(zhuǎn)錄活性[24]。此外,CHUWEN等[25]發(fā)現(xiàn)Sufu還可以募集p66β(核小體重構(gòu)和組蛋白脫乙?;窷uRD的阻遏物復(fù)合物的成員)來阻斷Gli介導(dǎo)的Hh靶基因表達(dá)。而Hh途徑激活導(dǎo)致Sufu/p66β與Gli分離,促進(jìn)Gli蛋白活性。Sufu對(duì)Gli的綜合調(diào)控主要靠調(diào)控GliR和GliA的濃度比值,以維持梯度Hh通路活性[26],這對(duì)于實(shí)現(xiàn)多細(xì)胞生物中Hh通路的復(fù)雜生理功能至關(guān)重要。還有研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞核內(nèi)Sufu的定位與Gli蛋白有關(guān),Sufu在核內(nèi)的穩(wěn)定性受Gli蛋白家族成員調(diào)控[27]。這表明,Sufu本身活性也受到Hh信號(hào)調(diào)控,進(jìn)而控制靶基因的表達(dá)。Sufu是Hh通路中最保守的成分之一,Sufu與Gli蛋白的物理解離是Hh通路激活的主要特征。因而,對(duì)Sufu蛋白結(jié)構(gòu)的探索,有助于解釋Sufu和Gli之間的物理相互作用。Sufu蛋白晶體單體由兩個(gè)球狀域組成,即NTD(氨基末端域)和CTD(羧基末端域),兩者之間有一個(gè)短的連接子。有文獻(xiàn)報(bào)道,細(xì)胞質(zhì)中Sufu可以通過其NTD來束縛的Gli蛋白,而細(xì)胞核中,則通過其CTD抑制Gli[28]。Sufu蛋白的兩個(gè)結(jié)構(gòu)域采取β片疊加的方式將Gli夾在中間,呈現(xiàn)出封閉構(gòu)象[29]。Hh激活誘導(dǎo)Sufu由封閉轉(zhuǎn)變?yōu)殚_放構(gòu)象,導(dǎo)致Sufu與Gli蛋白SYGHL序列之間的相互作用降低,具體的機(jī)制尚不清楚。王美等[16]發(fā)現(xiàn)突變位點(diǎn)R146X、R299X、R430X3處的Sufu突變體破壞了和Gli的結(jié)合,這為深入了解Sufu結(jié)構(gòu)的改變影響其功能提供了條件??梢?,Sufu與Gli結(jié)合界面在Sufu調(diào)控Gli中起著至關(guān)重要的作用,介導(dǎo)結(jié)合界面的關(guān)鍵氨基酸殘基突變可以破壞Sufu-Gli蛋白之間的相互作用從而調(diào)控Hh信號(hào)通路,值得未來深入研究。綜上所述,Sufu參與調(diào)節(jié)Gli蛋白以及Hh信號(hào)從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo),通過調(diào)節(jié)Gli的亞細(xì)胞定位和穩(wěn)定性,實(shí)現(xiàn)Gli蛋白在Hh信號(hào)梯度下的分級(jí)活性。這些復(fù)雜的調(diào)控依靠Sufu與Gli之間的物理相互作用以及其他因素共同作用。

        3 Sufu蛋白活性的調(diào)節(jié)

        相較于Sufu在調(diào)控Gli方面的較廣泛的研究,Sufu蛋白自身活性的調(diào)控仍較模糊。近來研究發(fā)現(xiàn),翻譯后修飾將影響Sufu蛋白的穩(wěn)定,從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

        Hh通路激活能誘導(dǎo)Sufu多聚泛素化,使Sufu隨后被蛋白酶降解失去穩(wěn)定性,這可能促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生。最近的一項(xiàng)研究表明,MB中E3泛素連接酶SCF(Skp1-Cul1-F-box)蛋白Fbxl17(F-box和富含亮氨酸的重復(fù)蛋白17)在細(xì)胞核中能夠靶向的Sufu蛋白水解,使Gli1從Sufu-Gli1復(fù)合物中釋放出來以進(jìn)行適當(dāng)?shù)腍h信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)MB的形成[30]。這表明,泛素-蛋白酶途徑介導(dǎo)的降解對(duì)Sufu在翻譯后水平的調(diào)控具有重要意義。同樣的,磷酸化也在調(diào)節(jié)Sufu穩(wěn)定性中起重要作用。與泛素化作用相反,糖原合成酶激酶-3(GSK3 β)、環(huán) 磷 酸 腺 苷 (cyclic adenosine monophosphate,cAMP)、PKA等引起的Sufu磷酸化,可促進(jìn)其穩(wěn)定化。當(dāng)Hh通路激活時(shí),Sufu被轉(zhuǎn)運(yùn)出PC并通過蛋白酶途徑降解。PKA和GSK3β在Ser-346和Ser-342處的雙重磷酸化可以延長Sufu在PC中的停留時(shí)間并穩(wěn)定蛋白質(zhì)[31]。廖恒青等[32]研究發(fā)現(xiàn)Sufu發(fā)生磷酸化修飾后對(duì)MB的抑制作用增強(qiáng)而非磷酸化的Sufu突變體抑癌作用明顯減弱,該研究還認(rèn)為磷酸化Sufu主要聚集在細(xì)胞核。WANG等[33]通過酵母雙雜交實(shí)驗(yàn)篩選鑒定了絲氨酸/蘇氨酸激酶Nek2A是一種與Sufu相互作用的蛋白酶。該酶可以在細(xì)胞質(zhì)中磷酸化并穩(wěn)定Sufu,從而抑制Hh/Gli2信號(hào)通路。上述實(shí)驗(yàn)證實(shí)了泛素化使Sufu失穩(wěn)而磷酸化穩(wěn)定Sufu的作用。然而,INFANTE等[34]最近提出了泛素化對(duì)Sufu調(diào)節(jié)的新機(jī)制,他們?cè)贛B中發(fā)現(xiàn)具有HECT(與E6相關(guān)的蛋白質(zhì)羧基末端)結(jié)構(gòu)域的E3泛素連接酶Itch,它與銜接蛋白β-arrestin2的復(fù)合物可以結(jié)合Sufu,促進(jìn)Sufu的K63連接泛素化。但該過程并不會(huì)影響Sufu的穩(wěn)定性,反而促進(jìn)Sufu-Gli3復(fù)合物的形成,增加Gli3R的量,阻斷Hh通路。這證明Itch介導(dǎo)的Sufu泛素化能抵抗MB腫瘤形成。該研究還發(fā)現(xiàn)Sufu的突變體則對(duì)Itch介導(dǎo)的泛素化不敏感,能刺激MB發(fā)病。

        上述研究結(jié)果表明,磷酸化和泛素化等翻譯后修飾的過程,很可能復(fù)雜精密地調(diào)節(jié)Sufu蛋白的穩(wěn)定性,影響其腫瘤調(diào)控作用。目前還需要更多的研究來揭示其他的調(diào)控和它們之間的關(guān)系。

        除了翻譯后修飾,許多外泌體也能影響Sufu蛋白表達(dá)活性從而調(diào)節(jié)腫瘤的生長。早前有研究發(fā)現(xiàn),miR-378可以通過減弱Sufu和TUSC2(腫瘤抑制因子候選基因2)的翻譯來促進(jìn)細(xì)胞存活、腫瘤生長和血管生成[35]。miR-214可以直接靶向Sufu mRNA并破壞其功能,從而促進(jìn)肺腺癌的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和轉(zhuǎn)移[36]。近期在乳腺癌中還發(fā)現(xiàn)其他調(diào)節(jié)因子,如lncRNA GAS5(長鏈非編碼RNA生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5)通過靶向miR-378a-5p/Sufu信號(hào)傳導(dǎo)促進(jìn)三陰性乳腺癌細(xì)胞凋亡[37]。LIFR-AS1(白血病抑制因子受體反義RNA1)與miR-197-3p競爭結(jié)合而上調(diào)Sufu,抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移[38]。miR-423-5p[39]、miR-224[40]、14-3-3ζ(調(diào)節(jié)蛋白)[23]近期也被發(fā)現(xiàn)與Sufu共同作用調(diào)控胃癌、膀胱癌、宮頸癌的癌細(xì)胞增殖和遷移以及腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。然而各類外泌體對(duì)Sufu具體的調(diào)控機(jī)制尚不明確,以Sufu自身為核心的調(diào)控體系仍需不斷探索。

        4 展望

        Hh信號(hào)傳導(dǎo)異常涉及多種人類惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展,盡管已有許多相關(guān)研究,通路級(jí)聯(lián)內(nèi)的機(jī)制仍然難以捉摸。目前Hh信號(hào)通路在腫瘤治療方面的研究主要是Smo抑制劑[41-42]的開發(fā),這對(duì)通路下游基因突變以及Hh信號(hào)非經(jīng)典傳導(dǎo)途徑形成的腫瘤有較大的局限性。本文綜述了Sufu對(duì)腫瘤中Hh信號(hào)通路的影響以及Sufu調(diào)控Hh信號(hào)通路的機(jī)制,還討論了Sufu蛋白自身活性的調(diào)控。確定了Sufu-Gli復(fù)合體在Hh通路中重要的地位,并從多方面解析了Sufu對(duì)腫瘤的調(diào)控作用。為基于Sufu為靶點(diǎn)的治療方法提供了相關(guān)參考信息。

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