肖友朝，任星光 綜述 段虎斌 審校

山西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，山西 太原 030000

膠質(zhì)瘤是神經(jīng)外科常見的腫瘤，具有易擴(kuò)散、易侵襲、易復(fù)發(fā)和高致殘致死的特點(diǎn)，盡管近些年來，對(duì)膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識(shí)有極大的提高，有新的技術(shù)及方法應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的臨床診治，但膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后結(jié)局仍然不是十分理想。腫瘤治療電場(chǎng)(tumor treating fields，TTF)是膠質(zhì)瘤的新型治療措施，被納入最新的中國膠質(zhì)瘤診療規(guī)范，TTF可作為除手術(shù)治療、放射治療和化學(xué)藥物治療之外的治療方式，用來改善膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后。因此本文就膠質(zhì)瘤治療現(xiàn)狀及其局限性、TTF作用機(jī)制、TTF治療膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述。

1 膠質(zhì)瘤的概述及治療現(xiàn)狀

膠質(zhì)瘤是腦內(nèi)最常見的實(shí)質(zhì)性腫瘤，大多為惡性，起源于膠質(zhì)細(xì)胞，占顱腦腫瘤的50%左右[1]。2018年腫瘤數(shù)據(jù)指出：全球年新發(fā)296 851例腦腫瘤，241 037人因腦腫瘤死亡[2]。膠質(zhì)瘤具有明顯的異質(zhì)性，Ⅰ～Ⅱ級(jí)為低級(jí)別膠質(zhì)瘤，Ⅲ～Ⅳ級(jí)為高級(jí)別膠質(zhì)瘤。高級(jí)別膠質(zhì)瘤在各個(gè)年齡均可發(fā)生，但50～60歲是發(fā)病率最高的年齡階段，高級(jí)別膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為(3～5)/10萬[3]。膠質(zhì)瘤具有易擴(kuò)增、易侵襲、易術(shù)后復(fù)發(fā)和易致殘致死等特點(diǎn)，腦膠質(zhì)瘤5年致死率位于全身腫瘤前列(第3位)，次于胰腺癌和肺癌[4]。

膠質(zhì)瘤的主要治療為手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療及放射治療。切除手術(shù)要求最大范圍安全切除腫瘤,以緩解臨床癥狀和延長(zhǎng)生存期，獲得腫瘤標(biāo)本用以明確病理學(xué)診斷和分子遺傳學(xué)診斷。一些新型輔助手術(shù)技術(shù)[5]的運(yùn)用有利于腫瘤邊界確定，提高切除程度以及重要功能的保護(hù)。低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的術(shù)后放療尚未達(dá)成共識(shí)，治療策略可據(jù)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的高低制訂。高級(jí)別膠質(zhì)瘤的放射治療可使術(shù)后患者受益，放療開始時(shí)間可影響生存時(shí)間[6]，建議術(shù)后盡早(術(shù)后0.5～1.5個(gè)月)開始放療。放射治療照射的總劑量推薦54～60 Gy，對(duì)于瘤體較大和(或)位于重要功能區(qū)及Ⅲ級(jí)間變性膠質(zhì)瘤,可適當(dāng)降低總劑量[7]。但放射治療可引起急性(小于6周)、亞急性(6周～6個(gè)月)和慢性(6個(gè)月以上)的放射性腦損傷。急性和亞急性放射性腦損傷一般在數(shù)周內(nèi)恢復(fù)，糖皮質(zhì)激素類藥物治療可改善損害情況；急性損傷可有顱內(nèi)壓升高表現(xiàn)、惡心、嘔吐、頭痛和嗜睡等，偶有在MRI上顯示彌漫性水腫；亞急性放射性腦損傷表現(xiàn)為嗜睡和疲勞。晚期放射反應(yīng)常常是進(jìn)行性和不可逆的；放射性壞死是放射治療晚期導(dǎo)致的嚴(yán)重腦損傷，發(fā)生率為3%～24%，出現(xiàn)高峰是放射后3年。放療的總劑量和分割劑量影響白質(zhì)腦病的發(fā)生率，合理規(guī)劃照射總劑量、合適的靶區(qū)體積選擇等方式可減少放射性腦損傷的發(fā)生率[8]。藥物治療主要采用化學(xué)藥物，化療是通過化學(xué)藥物殺滅腫瘤細(xì)胞,化療可以提高腦膠質(zhì)瘤患者的無進(jìn)展生存期和總體生存期[9]，治療腦膠質(zhì)瘤的常規(guī)藥物有替莫唑胺和貝伐單抗，其中替莫唑胺可跨越血腦屏障[10]。低級(jí)別腦膠質(zhì)瘤的化療也未達(dá)成一致意見。高級(jí)別腦膠質(zhì)瘤藥物治療方面，在2005年確立了以TMZ同步放療為基礎(chǔ)的Stupp方案，并成為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。

盡管過去的幾十年里在診斷和治療方面取得了明顯的進(jìn)步，卻依舊缺乏有效靶分子治療方案[11]，以及醫(yī)護(hù)一體護(hù)理模式的應(yīng)用可提高膠質(zhì)瘤患者術(shù)后生存質(zhì)量并降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率[12]，但膠質(zhì)瘤患者的臨床預(yù)后仍然不理想，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的中位生存期僅約14個(gè)月[13]，尋找有效的治療方案是膠質(zhì)瘤診療的必然趨勢(shì)。TTF作為新穎、安全的腦膠質(zhì)瘤治療手段，首先于國外臨床中應(yīng)用，2011年和2015年FDA分別批準(zhǔn)TTF用于復(fù)發(fā)GBM和新診斷GBM的患者治療，并且201 7年版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南[14]將Stupp方案聯(lián)合TTF作為新診斷GBM的術(shù)后治療推薦(I類證據(jù))。2019年3月發(fā)布的中國腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范中較以往相應(yīng)指南首次將TTF寫入診療方案中[4]，TTF成為除手術(shù)切除和放化療之外的膠質(zhì)瘤治療方式，并將在腦膠質(zhì)瘤的治療中發(fā)揮重要作用。

2 TTF的作用機(jī)制

醫(yī)學(xué)中使用的電場(chǎng)包括直流電場(chǎng)以及交流電場(chǎng)，而TTF是一種中間頻率(10～1 000 kHz)的交流電場(chǎng)。交流電場(chǎng)的頻率及強(qiáng)度可決定其生物學(xué)作用，低頻率(小于10 kHz)及高頻率(高于1 000 kHz)交變電場(chǎng)被發(fā)現(xiàn)有相應(yīng)的醫(yī)學(xué)應(yīng)用[15]，頻率小于1 kHz的電場(chǎng)可以引起神經(jīng)、肌肉、心臟等組織細(xì)胞膜的去極化，引起一系列的電生理反應(yīng)，低頻電場(chǎng)促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)及骨折的愈合；高頻交流電場(chǎng)可導(dǎo)致組織加熱和細(xì)胞膜破裂，在透熱或消融技術(shù)中得到應(yīng)用。中頻交流電在過去被普遍認(rèn)為不具有顯著的生物學(xué)效應(yīng)[16]，但KIRSON等[17]在2004年腫瘤細(xì)胞與黑色素瘤動(dòng)物模型與電場(chǎng)的一項(xiàng)研究中，提示中頻電場(chǎng)具有腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用，并被稱為TTF。

細(xì)胞的有絲分裂需要胞內(nèi)物質(zhì)在不均勻電場(chǎng)作用下發(fā)生移動(dòng)，遺傳物質(zhì)向細(xì)胞兩極運(yùn)動(dòng)，TTF可減弱該種運(yùn)動(dòng)是其具有抑制腫瘤生長(zhǎng)作用的基礎(chǔ)。細(xì)胞包含離子和極性帶電分子，例如蛋白質(zhì)和遺傳物質(zhì)DNA等。非分裂細(xì)胞中的電場(chǎng)往往是均勻強(qiáng)度電場(chǎng)，電場(chǎng)力不引起離子及極性帶電分子的運(yùn)動(dòng)或僅引起輕微運(yùn)動(dòng)，表現(xiàn)形式為在均勻電場(chǎng)中離子傾向于自由流動(dòng)，極性帶電分子調(diào)整電軸，使極性分子電軸與電場(chǎng)線方向同向，而非運(yùn)動(dòng)[18]。分裂細(xì)胞中的電場(chǎng)為非均勻電場(chǎng)，可引起極性帶電分子朝向更高場(chǎng)強(qiáng)方向移動(dòng)，不均勻電場(chǎng)引起極性分子向更高場(chǎng)強(qiáng)移動(dòng)的過程稱為“介電電泳”[19]，例如遺傳物質(zhì)在分裂中期向細(xì)胞兩極的運(yùn)動(dòng)。但在TTF作用為外加電場(chǎng)時(shí)，由于TTF頻率足夠高，極性帶電分子向細(xì)胞兩極的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度減弱，致使分裂中期的遺傳物質(zhì)不能成功向細(xì)胞兩極運(yùn)動(dòng)，阻礙細(xì)胞分裂過程，因此TTF對(duì)有絲分裂旺盛的腫瘤細(xì)胞具有明顯的作用，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，而對(duì)正常的組織細(xì)胞作用不明顯[17]。有研究也表明TTF對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用也可能與其他機(jī)制有關(guān)：(1)TTF通過擾亂紡錘體微管蛋白排列和干擾胞質(zhì)分裂來阻止有絲分裂并導(dǎo)致細(xì)胞死亡[20]；(2)TTF可干擾特殊蛋白來導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂并阻止有絲分裂，特殊蛋白包括有絲分裂蛋白2、6、7[21]，處于TTF中的腫瘤細(xì)胞在有絲分裂的中期及后期時(shí)，存在細(xì)胞不可逆的細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞的有絲分裂停止并死亡。

3 TTF的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

3.1 體外實(shí)驗(yàn)方面 2004年KIRSON等[17]首次發(fā)現(xiàn)低強(qiáng)度、中等頻率的電場(chǎng)能夠?qū)w外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制作用，并且該種抑制作用在電場(chǎng)處理后可持續(xù)72 h，電場(chǎng)處理后腫瘤細(xì)胞的顯微鏡分析顯示有絲分裂紡錘體的解聚/再聚合受損，導(dǎo)致非典型有絲分裂和細(xì)胞破壞。GILADI等[22]證明，使用TTF治療胰腺腫瘤，腫瘤的總體大小無增加，這與有絲分裂周期的中斷和滲透停滯必需的細(xì)胞骨架元素的潛在失調(diào)有關(guān)；更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)TTF治療的胰腺癌細(xì)胞比未治療的胰腺癌細(xì)胞克隆性更低，這反映了TTF處理后的腫瘤細(xì)胞無法產(chǎn)生新的克隆譜系，可能是由于非整倍體分裂與進(jìn)一步的有絲分裂不相容造成的。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步得到了Giladi的支持，論證了TTF對(duì)微管失調(diào)形成紡錘體裝置的破壞作用[23]。治療電場(chǎng)處理后的腫瘤細(xì)胞更容易受脫氧核糖聚合酶抑制劑和離子電離輻射的影響[24]。將TTF與常規(guī)化療(紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺)聯(lián)合應(yīng)用，建立劑量-反應(yīng)曲線，隨著藥物濃度的增加，細(xì)胞增殖能力下降，TTF聯(lián)合化療使劑量-反應(yīng)曲線向左平移，說明較低劑量的化療藥物在存在TTF的情況下能夠達(dá)到高劑量化療藥物相同的生長(zhǎng)抑制作用[25]。TTF的應(yīng)用并不影響外周血中T細(xì)胞和膠質(zhì)瘤浸潤(rùn)的T細(xì)胞發(fā)揮免疫功能，這為生物免疫治療聯(lián)合TTF治療膠質(zhì)瘤提供參考[26]。

3.2 體內(nèi)實(shí)驗(yàn)方面 KIRSON等[17]同樣首次將TTF應(yīng)用于活體模型并探究其作為治療方法的可能性，在接種有黑色素瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)TTF可使腫瘤大小減少47%(P=0.001)。隨后TTF擴(kuò)展應(yīng)用于肺癌、胰腺癌及腦部腫瘤的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究[18,23-24,27]。在一項(xiàng)患有黑色素瘤轉(zhuǎn)移至肺部的兔子實(shí)驗(yàn)中，TTF可延長(zhǎng)生存期，中位生存期由對(duì)照組的57 d延長(zhǎng)到TTF組的75 d[28]。另一項(xiàng)荷瘤兔在體的研究中，紫杉醇組抑制腫瘤生長(zhǎng)的有效率為15%，TTF組為53%，紫杉醇及TTF聯(lián)合組為69%，有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明TTF對(duì)藥物抑制腫瘤生長(zhǎng)存在增敏效應(yīng)[25]。在一項(xiàng)TTF與多重耐藥腫瘤的實(shí)驗(yàn)表明，TTF可降低腫瘤耐藥性，但并不是通過改變藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過程，而是通過對(duì)腫瘤細(xì)胞骨架、微管及線粒體的破壞作用來實(shí)現(xiàn)[29]。

4 TTF的臨床研究進(jìn)展

4.1 已完成的臨床研究 2009年NOVOCURE的一項(xiàng)名為EF-14臨床實(shí)驗(yàn)中，采用TTF聯(lián)合化學(xué)藥物治療新診斷膠質(zhì)瘤患者，對(duì)照組單純采用化療方案，實(shí)驗(yàn)組為TTF聯(lián)合化學(xué)藥物治療，患者入組前均已行手術(shù)治療，且兩分組之間全切與次全切情況無異質(zhì)性，初步結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)組提高無進(jìn)展生存期(HR 0.62，98.7%CI 0.43～0.89，P=0.001)和總體生存期(HR0.74，CI 0.56～0.98，P=0.03)[30]。另外，TTF治療組并沒有表現(xiàn)出明顯的細(xì)胞毒性以及該種治療是可耐受的[31-32]。該實(shí)驗(yàn)最終的結(jié)果表明，TTF聯(lián)合組與單組使用替莫唑胺組相比，無進(jìn)展生存期分別為6.3個(gè)月和4.0個(gè)月，中位中體生存期為20.9個(gè)月和16.0個(gè)月(P=0.001)[33]。EF-14實(shí)驗(yàn)證明TTF可以增強(qiáng)化療藥物的治療效果。

在一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的臨床3期EF-11(n=120)實(shí)驗(yàn)中[30]，實(shí)驗(yàn)對(duì)象均為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)者，有些患者是第三次復(fù)發(fā)。實(shí)驗(yàn)組采用TTF治療，對(duì)照組采用最適合患者的化學(xué)治療方案，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)照組中位生存期6.0個(gè)月，TTF組中位生存期為6.6個(gè)月(P=0.27)；對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組的疾病無進(jìn)展期分別為2.1個(gè)月和2.2個(gè)月(P=0.13)。EF-11實(shí)驗(yàn)還顯示TTF治療副作用小及存在的不適主要是由電極片接觸皮膚所致的過敏反應(yīng)。綜合上述，EF-11結(jié)果顯示TTF與化學(xué)藥物相比，在復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中具有同等治療效果，但TTF所致的副作用卻更小。

在具有非甲基化MGMT啟動(dòng)子的膠質(zhì)瘤患者中，替莫唑胺因其耐藥而不被認(rèn)為是最優(yōu)治療選擇[4]。CLARK等[33]最近的一項(xiàng)研究有效地證明了TTF在甲基化和非甲基化腫瘤細(xì)胞中的效用。因此，對(duì)于MGMT啟動(dòng)子未甲基化的患者，放療后應(yīng)用TTF應(yīng)該是有效的，但值得注意的是，腫瘤細(xì)胞可能對(duì)TTF產(chǎn)生一定的耐受性或抵抗性。

4.2 正在進(jìn)行的臨床實(shí)驗(yàn) 以“tumor treating field”“glioblastoma”等為關(guān)鍵詞，截止2020年6月20日在國際臨床試驗(yàn)網(wǎng)(ClinicalTrials.Gov)數(shù)據(jù)庫可查詢到已登記的實(shí)驗(yàn)共有29項(xiàng)，其中18項(xiàng)是研究TTF治療膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)，1項(xiàng)還未開始招募患者，11項(xiàng)處于正在招募實(shí)驗(yàn)對(duì)象階段，2項(xiàng)正在進(jìn)行，3項(xiàng)已經(jīng)完成，1項(xiàng)撤銷。在15項(xiàng)尚未結(jié)束的實(shí)驗(yàn)研究中，6項(xiàng)研究主要涉及放化療與TTF在膠質(zhì)瘤中的療效對(duì)比分析，2項(xiàng)關(guān)于TTF在膠質(zhì)瘤患者中的臨床護(hù)理及生活質(zhì)量分析，1項(xiàng)為TTF治療膠質(zhì)瘤患者后的影像學(xué)反應(yīng)的研究，同樣還有值得關(guān)注的3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，這3項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究免疫治療藥物貝伐單抗聯(lián)合TTF治療膠質(zhì)瘤的有效性分析。貝伐單抗作為膠質(zhì)瘤的可備選方案[34]，如若實(shí)驗(yàn)結(jié)果可達(dá)預(yù)期結(jié)果，將擴(kuò)寬貝伐單抗的適用范圍，提高對(duì)膠質(zhì)瘤患者的治療有效性。

5 TTF治療膠質(zhì)瘤的局限性

TTF對(duì)膠質(zhì)瘤有明確的治療效果，但仍存在局限性以及需要完善的方面：(1)目前相關(guān)研究推薦治療時(shí)間每天不少于18 h，更有利于提高臨床療效，但每日治療時(shí)間過于長(zhǎng)將影響患者治療順從性；并且患者需要長(zhǎng)時(shí)間攜帶設(shè)備，TTF發(fā)生設(shè)備的體積質(zhì)量及便攜性成為需要解決的問題。(2)目前TTF治療的開展需要患者剃光頭發(fā)，勢(shì)必造成部分尤其是女性患者的心理負(fù)擔(dān)，需要進(jìn)一步對(duì)相應(yīng)接觸部件優(yōu)化，以期減少備皮面積。(3)2016版中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類將病理學(xué)特征和分子生物學(xué)特性共同納入分類標(biāo)準(zhǔn)[35]，后續(xù)研究應(yīng)明確具有特定分子生物學(xué)的腫瘤患者是否具有更高的敏感性和有效性，從而實(shí)現(xiàn)以分子特征為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療。(4)目前表明TTF聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比，并不增加頭痛、焦慮、抑郁、意識(shí)障礙、癲癇等副作用發(fā)生率，皮膚過敏發(fā)生率有所上升，可使用相應(yīng)皮膚軟膏減輕過敏癥狀；但電子置入物(腦起搏器、心臟起搏器)的患者使用TTF設(shè)備的安全性仍無相應(yīng)臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)告，這些患者的使用依舊需要保持謹(jǐn)慎態(tài)度。(5)目前TTF臨床研究對(duì)象主要是成年患者，相關(guān)治療參數(shù)也是針對(duì)成人所設(shè)定，未有針對(duì)兒童患者進(jìn)行單獨(dú)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)，因此TTF的強(qiáng)度、頻率以及每天TTF的治療時(shí)長(zhǎng)在兒童患者是否需要調(diào)整？(6)電場(chǎng)治療效果與電場(chǎng)方向有關(guān)，雙方向電場(chǎng)及三方向電場(chǎng)均比單方向電場(chǎng)抑制腫瘤效果好，電場(chǎng)強(qiáng)度在顱內(nèi)的分布受電阻影響[36]，因此對(duì)于提高不同位置的腫瘤的治療效果，仍需利用磁共振成像(MRI)數(shù)據(jù)建立頭顱模型以更好地設(shè)計(jì)電場(chǎng)，提高腫瘤位置電場(chǎng)強(qiáng)度，達(dá)到更佳治療效果。

6 展望

目前微創(chuàng)手術(shù)[37]的應(yīng)用可提高膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后，以基因和蛋白分子[38]為靶標(biāo)的治療方式也顯示出巨大的前景，但膠質(zhì)瘤的分子靶向治療和生物免疫治療均處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，并且由于膠質(zhì)瘤惡性程度高，具有易復(fù)發(fā)、病死率高等特點(diǎn)，至今尚無令人滿意的治療方案。而TTF作為區(qū)別于傳統(tǒng)治療的一種新穎治療方式，可彌補(bǔ)當(dāng)前膠質(zhì)瘤治療方案的不足。

廣泛的基礎(chǔ)研究表明，TTF通過干擾阻斷腫瘤細(xì)胞的有絲分裂來導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡；臨床研究結(jié)果顯示，膠質(zhì)瘤術(shù)后患者TTF治療組與膠質(zhì)瘤術(shù)后患者傳統(tǒng)放化療組相比，TTF組可提高無進(jìn)展生存期和總體生存期，并且顯示出更小的細(xì)胞毒性和不良反應(yīng)，這尤其為臨床上不耐受放化療的膠質(zhì)瘤患者提供可靠的輔助治療方式。中國膠質(zhì)瘤診療規(guī)范將TTF納入膠質(zhì)瘤的可行治療方案將會(huì)極大推動(dòng)TTF在臨床中的應(yīng)用，因此，TTF對(duì)于提高膠質(zhì)瘤患者的治療水平具有深遠(yuǎn)的意義，同時(shí)，TTF在膠質(zhì)瘤上令人鼓舞的研究結(jié)果，也可為TTF在治療其他實(shí)體腫瘤上提供極具重要意義的參考。