周莉，盛錫楠

0 引言

近年來，免疫治療在晚期腎癌的治療領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展。2015年底免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批用于晚期腎癌的二線治療，使得晚期腎癌的治療進(jìn)入免疫治療時(shí)代。晚期腎癌單獨(dú)靶向治療的局面被打破，免疫治療以聯(lián)合的形式再次成為晚期腎癌的重要治療方式[1-3]。本文就晚期腎癌免疫治療的現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，并對未來的發(fā)展方向進(jìn)行展望。

1 晚期腎癌免疫治療的現(xiàn)狀

1.1 二線治療

納武單抗（Nivolumab）是首個(gè)批準(zhǔn)用于晚期腎癌治療的PD-1單抗，主要基于CheckMate025研究[4-5]，對比納武單抗與依維莫司治療既往抗血管治療失敗的晚期腎癌。結(jié)果顯示兩組的中位總生存時(shí)間分別為25.0月和19.6月，客觀有效率分別為25%和5%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為4.6月和4.4月。雖然PD-1單抗治療對于無進(jìn)展生存改善不明顯，但生存優(yōu)勢明顯。基于上述臨床研究結(jié)果，2015年11月，美國FDA批準(zhǔn)納武單抗用于晚期腎癌的二線治療，并被各大指南推薦用于晚期腎癌接受靶向治療后進(jìn)展的選擇，同時(shí)也使得晚期腎癌的治療從靶向治療時(shí)代再度進(jìn)入了免疫治療，具有里程碑的意義。

1.2 一線單藥治療

基于PD-1單抗在晚期腎癌二線治療獲得的療效，免疫治療進(jìn)行前移，探索其在晚期腎癌一線治療的療效。納武單抗用于晚期腎癌劑量遞增的Ⅰ期臨床研究中[6]，10 mg/kg劑量組入組了24例既往未接受過全身治療的晚期腎癌，客觀有效率為12.5%，中位PFS時(shí)間為6月。帕博利珠單抗（Pembrolizumab）一線治療晚期腎癌的Keynote-427研究[7]，分為透明細(xì)胞癌與非透明細(xì)胞癌兩個(gè)隊(duì)列，其中透明細(xì)胞癌患者客觀有效率為36.4%，其中低危組患者ORR為31%，中高危組為39.7%。

1.3 一線聯(lián)合治療

鑒于免疫治療單藥在晚期腎癌一二線治療獲得的中位PFS時(shí)間短，與靶向藥物比較并無顯著優(yōu)勢，因此早期聯(lián)合應(yīng)用于一線治療成為主流趨勢。

Checkmate 214和016研究[8-9]是對比納武單抗聯(lián)合伊匹單抗（Ipililmumab）與舒尼替尼用于晚期中高危腎癌一線治療。結(jié)果顯示，國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌聯(lián)合數(shù)據(jù)庫（International Metastatic RCC Database Consortium,IMDC）評分為中高危人群免疫聯(lián)合組與舒尼替尼對照組客觀有效率分別為42%和27%（P<0.0001），中位PFS分別為11.6月和8.4月（P=0.0031），免疫聯(lián)合組患者未達(dá)到中位OS值，但統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示其顯著優(yōu)于舒尼替尼對照組。這是數(shù)十年來第一項(xiàng)免疫治療的療效顯著優(yōu)于靶向治療的臨床研究，對于IMDC評分為中高危的晚期腎癌患者，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗優(yōu)于靶向治療，開啟了晚期腎癌一線治療的新時(shí)代，并被各大指南推薦用于IMDC預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評分為中高危晚期腎癌的一線治療選擇。

2019年ESMO大會(huì)公布了TITAN-RCC研究結(jié)果[10]。由于納武單抗與伊匹單抗聯(lián)合治療組的3～5級不良反應(yīng)發(fā)生率為46%，而納武單抗單藥治療的3～5級不良反應(yīng)發(fā)生率僅為19%，故該Ⅱ期臨床研究設(shè)計(jì)初始均應(yīng)用納武單抗單藥治療，無不良反應(yīng)患者再給予雙免聯(lián)合治療，以提高療效同時(shí)減輕不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，一線治療加用伊匹單抗后可將有效率從28.7%提高至37%，二線治療有效率從18.2%提高至28.3%。該研究進(jìn)一步驗(yàn)證了納武單抗加用伊匹單抗治療晚期腎癌的價(jià)值。

KEYNOTE-426研究[11]對比帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼（Axitinib）與舒尼替尼用于晚期腎癌一線治療。結(jié)果顯示帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼顯著改善了患者的總生存（HR=0.53,95%CI:0.38～0.74，P<0.0001）、中位無進(jìn)展生存（帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼組為15.1月，舒尼替尼組為11.1月，HR=0.69，95%CI:0.57～0.84,P=0.0001）以及客觀有效率（帕博利珠單抗+阿昔替尼組為59.3%，舒尼替尼組為35.7%，P<0.0001）。基于該臨床研究數(shù)據(jù)，美國FDA于2019年4月批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼用于晚期腎癌患者的一線治療，成為第一個(gè)獲批用于晚期腎癌免疫聯(lián)合靶向藥物。

JAVELIN Renal 101研究[12]對比阿維魯單抗（Avelumab）聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼用于晚期腎癌一線治療。結(jié)果顯示對于PD-L1陽性患者，Avelumab聯(lián)合阿昔替尼治療較舒尼替尼對照組明顯改善中位PFS期與ORR，兩組中位PFS期分別為13.8月和7.2月；客觀緩解率分別為55.2%和25.5%；如果不考慮PD-L1表達(dá)狀態(tài)，意向性治療（intent to treat,ITT）人群Avelumab聯(lián)合阿昔替尼組中位PFS期為13.8月，舒尼替尼組為8.4月；客觀緩解率分別為51.4%和25.7%。本研究的隨訪時(shí)間尚短，總生存數(shù)據(jù)尚不成熟?；谠撆R床研究數(shù)據(jù)，美國FDA于2019年5月批準(zhǔn)Avelumab聯(lián)合阿昔替尼用于PD-L1陽性晚期腎癌患者的一線治療。

IMmotion151研究[13-14]對比Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗與舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。研究的主要終點(diǎn)為研究者評估的PD-L1表達(dá)陽性患者的PFS以及ITT人群的OS，該研究最新公布的生存數(shù)據(jù)未達(dá)到主要研究終點(diǎn)——ITT人群的OS，故未被指南推薦。另外，還有兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行，CLEAR研究對比侖伐替尼聯(lián)合依維莫司、帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼以及舒尼替尼（NCT02811861），Checkmate 9ER研究對比納武利尤單抗聯(lián)合卡博替尼和舒尼替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的療效（NCT03141177）。我們可以期待后續(xù)的研究報(bào)道。

根據(jù)以上研究結(jié)果，在最新版NCCN腎癌指南（2020年Version 2）中，與前版2019年指南相比，目前對于晚期腎透明細(xì)胞癌標(biāo)準(zhǔn)一線推薦加入了免疫聯(lián)合抗血管靶向治療。IMDC危險(xiǎn)分層為低危的患者優(yōu)選策略除了靶向藥物舒尼替尼、培唑帕尼外，加入了帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼。IMDC危險(xiǎn)分層為中高危的患者優(yōu)選策略為伊匹單抗聯(lián)合納武單抗，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼，以及卡博替尼。

2 幾點(diǎn)述評

2.1 如何篩選合適人群

2.1.1 晚期腎癌預(yù)后危險(xiǎn)分層 2019版NCCN指南以及CSCO腎癌診療指南均將免疫聯(lián)合治療作為晚期腎癌的一線治療推薦方案，但晚期腎癌的富血供特點(diǎn)，使得抗血管生成仍然是重要的治療方案，因此如何進(jìn)行治療人群的篩選，成為很重要的臨床問題。

從Checkmate 214研究[9]來看，IMDC預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型對象為中高?；颊?，該類患者采用納武單抗聯(lián)合伊匹單抗較舒尼替尼治療后，預(yù)后可以得到顯著改善，因此指南推薦中高危人群接受納武與伊匹單抗聯(lián)合；而IMDC評分為低危患者的人群中，舒尼替尼靶向治療獲得PFS時(shí)間明顯優(yōu)于納武與伊匹單抗聯(lián)合。

對于不進(jìn)行人群篩選進(jìn)行研究入組的Keynote 426研究[11]，亞組分析為：IMDC低危、中危、高危人群聯(lián)合治療的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為0.64、0.53、0.43。2019年ASCO會(huì)議公布了最新亞組分析結(jié)果顯示，低危人群免疫聯(lián)合組與舒尼替尼對照組的ORR、PFS以及OS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而中高危人群顯示免疫聯(lián)合組與舒尼替尼對照組的ORR、PFS以及OS比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。二線免疫治療中，納武單抗用于晚期腎癌的二三線治療的Checkmate 025研究[4]同樣發(fā)現(xiàn)MSKCC評分為低、中、高人群納武單抗治療的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別為0.89、0.76和0.47，這同樣提示對中高?；颊邞?yīng)用免疫治療獲益更加顯著。

2.1.2 生物標(biāo)志物的價(jià)值 對于PD-1/L1抑制劑的治療，生物標(biāo)志物一直是關(guān)注的焦點(diǎn)，尤其是PD-L1能否用于晚期腎癌免疫治療人群的篩選，一直是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

Checkmate025研究[4]顯示納武單抗單藥用于晚期腎癌二三線治療中，無論P(yáng)D-L1表達(dá)情況如何，均能從免疫治療中獲益。而Checkmate 214研究[9]針對中高危人群，根據(jù)PD-L1表達(dá)水平進(jìn)行分層研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1≥1%的患者中伊匹單抗聯(lián)合納武單抗的聯(lián)合治療組優(yōu)勢更加明顯，免疫聯(lián)合治療組的客觀緩解率（ORR）顯著高于舒尼替尼對照組（58%vs.22%），中位PFS分別為22.8月與5.9月。PD-L1<1%的患者，免疫聯(lián)合治療組的客觀緩解率同樣顯著高于舒尼替尼對照組（37%vs.28%），但中位PFS比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（11.0月vs.10.4月）。

一線治療領(lǐng)域，PD-L1單抗無論是Atezolizumab，還是Avelumab，均選擇了PD-L1陽性人群作為主要研究人群，但同時(shí)均入組了PD-L1陰性人群，且PD-L1陰性人群未影響總體人群從免疫聯(lián)合治療的獲益。JAVELIN101研究[12]中PD-L1陽性與陰性人群接受Avelumab聯(lián)合阿昔替尼治療的中位PFS時(shí)間分別為13.3月與12.5月，兩者比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組人群在舒尼替尼對照組的中位PFS時(shí)間分別為8.2月與11.1月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，該研究結(jié)果顯示PD-L1陽性患者可能更能從聯(lián)合治療中獲益。而對于PD-1單抗，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼的keynote426研究[11]中PD-L1陰性與陽性表達(dá)人群均能獲益，兩者HR分別為0.59與0.54。因此在晚期腎癌免疫治療過程中，PD-L1表達(dá)并不能影響其治療決策，但對于PD-L1陰性人群，選擇PD-L1單抗聯(lián)合靶向治療獲益程度可能偏低。

晚期腎癌的聯(lián)合治療過程中，由于受靶向藥物影響，單獨(dú)免疫相關(guān)指標(biāo)并不能準(zhǔn)確用于人群的篩選，因此其他標(biāo)志物也在進(jìn)行探索。

IMmotion151研究[14]建立了一個(gè)反應(yīng)血管生成（Angiogenesis）狀態(tài)和免疫狀態(tài)的基因熱圖（heatmap），基于該熱圖中血管生成、免疫相關(guān)基因的不同表達(dá)水平來定義不同的生物學(xué)亞組，包括血管生成信號高表達(dá)組（AngiogenesisHigh）、免疫相關(guān)基因（效應(yīng)T細(xì)胞）高表達(dá)組（T-effectorHigh）等。結(jié)果顯示舒尼替尼治療AngiogenesisHigh患者的PFS明顯優(yōu)于AngiogenesisLow患者。在免疫相關(guān)基因檢測方面，T-effectorHigh的患者應(yīng)用Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗PFS明顯優(yōu)于舒尼替尼（12.45月vs.8.34月），而在T-effectorLow患者中看不到這種明顯的PFS差異（9.72月vs.8.41月）。該研究還發(fā)現(xiàn)，MSKCC評分低?；颊叩腁ngiogenesis基因表達(dá)更高，這就解釋了IMmotion151研究中聯(lián)合治療組在MSKCC中高危患者中的PFS較舒尼替尼組更有優(yōu)勢。這項(xiàng)研究為我們選擇PD-L1抑制劑與抗血管內(nèi)皮生長因子靶向藥物聯(lián)合提供了分子機(jī)制的支持，也為我們提供了個(gè)體化選擇的預(yù)測因子。

JAVELIN101研究[12]對720份基線腫瘤標(biāo)本的全轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選，從中篩選出可能進(jìn)行預(yù)測的基因，對共表達(dá)的306個(gè)基因進(jìn)行進(jìn)一步篩選，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)含有26個(gè)基因的子集，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Avelumab聯(lián)合阿昔替尼組26基因表達(dá)大于中位值的患者的PFS顯著優(yōu)于低于中位值的患者，這個(gè)發(fā)現(xiàn)或許能幫助我們有效預(yù)測獲益人群。

2.1.3 國內(nèi)免疫治療的人群選擇 2019年版CSCO腎癌指南推薦治療策略時(shí)，除了基于藥物療效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，還考慮到國內(nèi)藥物的可及性、適應(yīng)證和醫(yī)保政策等，部分藥物尚未獲得我國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，或雖然上市但尚未批準(zhǔn)用于晚期轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，并且免疫聯(lián)合免疫或免疫聯(lián)合靶向治療的費(fèi)用昂貴。另外，從不良反應(yīng)角度來說，靶向藥物治療的不良反應(yīng)相對明確，處理原則相對簡單，而免疫或免疫聯(lián)合治療所引起的各種免疫相關(guān)的不良反應(yīng)涉及全身各器官系統(tǒng)，處理更復(fù)雜，部分需接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑的治療，且可能會(huì)出現(xiàn)治療相關(guān)死亡，需住院嚴(yán)密監(jiān)測，間接醫(yī)療成本也更高。

因此，對于中高?；颊撸庖呗?lián)合治療是其優(yōu)勢人群，CSCO腎癌診療指南根據(jù)不同危險(xiǎn)分層，免疫聯(lián)合治療的推薦比重逐漸加強(qiáng)。而低危人群，綜合治療性價(jià)比、靶向藥物仍然是首選推薦，靶向藥物已經(jīng)在國內(nèi)開展十余年，臨床實(shí)踐豐富，療效確切，藥物可及，且被國家醫(yī)保覆蓋。而靶向聯(lián)合免疫治療獲益程度低，不作為常規(guī)推薦。

2.2 既往免疫治療失敗后的選擇

在既往的靶向治療時(shí)代，一線應(yīng)用受體酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor,TKI）治療（主要包括舒尼替尼和培唑帕尼）腫瘤進(jìn)展后，二線治療推薦有mTOR抑制劑依維莫司、阿昔替尼[15-16]、卡博替尼[17-19]、納武單抗[5]以及侖伐替尼聯(lián)合依維莫司。而一線免疫聯(lián)合治療失敗后的患者，目前還沒有隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果，尚無標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案。大部分患者一線應(yīng)用免疫聯(lián)合治療失敗后后線仍選擇靶向治療，目前只有小樣本的回顧性數(shù)據(jù)分析報(bào)道。

部分學(xué)者認(rèn)為在免疫治療失敗后卡博替尼可能是優(yōu)選的方案?？ú┨婺崾嵌喟悬c(diǎn)激酶抑制劑，主要抑制MET、AXL和VEGFR2等靶點(diǎn)?；冖笃贛ETEOR研究[18]的結(jié)果，被批準(zhǔn)用于既往抗血管靶向治療失敗后的晚期腎細(xì)胞癌患者。隨機(jī)、開放的Ⅱ期CABOSUN研究[19]比較了卡博替尼與舒尼替尼作為高?；蛑形＃↖MDC標(biāo)準(zhǔn)）的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌初始靶向治療的效果。結(jié)果顯示：卡博替尼與舒尼替尼組的PFS分別為8.6月和5.3月（HR:0.48,95%CI:0.31～0.74）。因此卡博替尼也是中高危患者的一線治療選擇。

2.2.1 既往單純免疫治療失敗后的選擇 2017年ESMO大會(huì)上一項(xiàng)研究[20]報(bào)道了晚期轉(zhuǎn)移性腎癌PD-1/PD-L1抑制劑失敗后應(yīng)用靶向治療的療效。該研究有56例患者免疫治療失敗后應(yīng)用靶向治療，包括卡博替尼（32%）、阿昔替尼（44%），另外24%患者選用舒尼替尼、依維莫司、培唑帕尼、Tivozanib以及索拉非尼。應(yīng)用卡博替尼的患者均為中高危，既往用過至少二線包含PD-1/PD-L1抑制劑的全身治療。結(jié)果顯示接受卡博替尼治療組的ORR為41%，不良反應(yīng)可控，提示在既往接受過免疫治療的患者應(yīng)用卡博替尼仍然有效，并且PD-1/PD-L1抑制劑不影響卡博替尼的安全性。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，阿昔替尼組的有效率為37%，而接受除卡博替尼和阿昔替尼以外的其他治療組無有效患者。因此，有部分學(xué)者認(rèn)為在免疫治療失敗后卡博替尼可能是優(yōu)選的治療方案，阿昔替尼也較一代TKI有更高的活性。

另外有研究報(bào)道[21]伊匹單抗聯(lián)合納武單抗治療失敗后應(yīng)用靶向治療的回顧性分析，33例患者中有30例可評估最佳療效，36%患者獲得PR，39%患者獲得SD，中位PFS時(shí)間為8月（5月～13月），1年生存率為54%。應(yīng)用第一代TKI（舒尼替尼和培唑帕尼）和第二代TKI（阿昔替尼和卡博替尼）的中位PFS時(shí)間分別為8月（5月～16月）和7月（5月～NA）。雙免聯(lián)合治療緩解時(shí)間長（≥6月）和緩解時(shí)間短（<6月）的患者中位PFS時(shí)間分別為8月和5月（P=0.03）。該研究中應(yīng)用一代和二代TKI治療的中位PFS時(shí)間沒有明顯差異，因此就目前回顧性資料分析來看，不同研究由于入組患者選擇不同、既往接受治療不同、免疫治療失敗后抗血管靶向治療藥物也有多種選擇，可能獲得不同的結(jié)果。后續(xù)仍需要大樣本隨機(jī)對照研究提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

2.2.2 既往免疫聯(lián)合抗血管靶向治療失敗后的選擇 對于免疫聯(lián)合抗血管靶向治療失敗后的患者，后續(xù)方案多選擇換用不同的靶向藥物進(jìn)行治療。2019年ASCO大會(huì)的一項(xiàng)壁報(bào)[22]回顧性分析了59例應(yīng)用免疫聯(lián)合抗VEGFR-TKI或抗VEGF單克隆抗體（IO-mAb）失敗后的進(jìn)展期腎透明細(xì)胞癌患者的后續(xù)治療。所選擇的IO-VEGF方案包括IO-mAb（59%）和IO-TKI（41%）。IMDC預(yù)后評分低、中和高危比例分別為20%、60%和20%。所選擇的后線治療包括VEGFR-TKI單藥（76%），VEGFR-TKI為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療（10%），mTOR抑制劑（5%），以及臨床試驗(yàn)（9%）。VEGFRTKI包括卡博替尼、阿昔替尼、侖伐替尼聯(lián)合依維莫司、培唑帕尼和其他。中位OS為24.5月（95%CI:12～NA），1年生存率63%，ORR為27%，中位PFS時(shí)間6.8月（95%CI:4.8～11）。該研究表明，在免疫聯(lián)合靶向治療失敗后，大部分患者仍選擇VEGFR-TKI治療，并且可能因?yàn)橹暗拿庖咧委熅S持了對后續(xù)VEGFR-TKI的敏感度。

3 展望

隨著晚期腎癌治療選擇的增多，如何選擇藥物將是未來探討的熱點(diǎn)。各種生物標(biāo)志物的探索給臨床實(shí)踐提供了一定的參考價(jià)值，但仍然需要進(jìn)一步研究，為未來制定精準(zhǔn)治療策略提供依據(jù)。在一線免疫聯(lián)合免疫治療或靶向治療失敗后如何選擇后續(xù)治療方式，仍需要大樣本的隨機(jī)對照研究給我們提供更為充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。