蘇艷清 陳 歡

廈門市海滄醫(yī)院藥學(xué)部，福建廈門 361026

華法林的治療窗窄，藥效受很多因素的影響，其中藥物相互作用是很大一個(gè)因素[1]。研究藥物相互作用，在合用藥物有停用、劑量有調(diào)整時(shí)，可以預(yù)測(cè)性地調(diào)整華法林的給藥劑量，從而縮短INR 達(dá)標(biāo)時(shí)間，減少藥物不良事件的發(fā)生。臨床上常有合用華法林和胺碘酮的病例，且二者存在相互作用[2-5]，但國內(nèi)關(guān)于華法林和胺碘酮的相互作用的研究大都停留在短期的住院階段。本文將對(duì)長期合用華法林和胺碘酮的病例進(jìn)行觀察，分析胺碘酮的劑量調(diào)整對(duì)華法林的維持劑量的影響以及二者的劑量關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 ～12 月來我院治療（門診及住院）合并使用胺碘酮和華法林的房顫患者，肝腎功能正常。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：凝血功能異常的；肝腎功能異常的；其他藥物引起的華法林劑量調(diào)整的；合并有認(rèn)知障礙等無法配合本研究者。

1.2 服藥方法

華法林鈉片（規(guī)格2.5mg，上海信誼藥廠有限公司，H37021314）1 ～4mg，qn；鹽酸胺碘酮片（杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司，H19993254，規(guī)格0.2g）100 ～800mg/d，每天1 ～3 次。華法林鈉片和鹽酸胺碘酮具體用量根據(jù)心律失常臨床癥狀控制情況和INR 的變化調(diào)整。

1.3 數(shù)據(jù)采集與隨訪時(shí)間

通過臨床藥師工作站查閱病例和電話回訪收集患者完整的臨床資料，隨訪跟蹤6 個(gè)月。所有納入研究的病例均有根據(jù)病情和INR 調(diào)整胺碘酮和華法林的用藥劑量?；颊叱鲈汉驣NR 以及其他檢查可在本院也可在其他醫(yī)院完成。記錄每次胺碘酮用量調(diào)整前后已達(dá)到穩(wěn)定期的胺碘酮和華法林的維持劑量。穩(wěn)定期的定義：在≥3 個(gè)月的時(shí)間里，連續(xù)3 次的INR 測(cè)得的值2.0 ～3.0[6]；心律失常的臨床癥狀全部消失或者得到一定的緩解，心律失常發(fā)作和持續(xù)時(shí)間減少超過50%以上，心電圖檢查結(jié)果正?；蛘哂兴纳芠7-8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

錄入Excel2007 中并核對(duì)后，采用SPSS18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，采用簡(jiǎn)單線性回歸方法分析胺碘酮和華法林的劑量關(guān)系。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

患者基本情況見表1。

表1 患者基本資料

2.2 胺碘酮?jiǎng)┝空{(diào)整前后的胺碘酮與華法林的維持劑量記錄結(jié)果

胺碘酮?jiǎng)┝空{(diào)整前后的胺碘酮與華法林的維持劑量記錄結(jié)果分析,胺碘酮?jiǎng)┝空{(diào)整前后華法林的維持劑量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-5.654，P=0.000），見表2。

表2 胺碘酮?jiǎng)┝空{(diào)整前后的胺碘酮與華法林的維持劑量比較

表2 胺碘酮?jiǎng)┝空{(diào)整前后的胺碘酮與華法林的維持劑量比較

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2.3 胺碘酮?jiǎng)┝繉?duì)華法林劑量的簡(jiǎn)單線性回歸分析

胺碘酮?jiǎng)┝浚╔）對(duì)華法林劑量（Y）的簡(jiǎn)單線性回歸分析見表3。

表3 胺碘酮?jiǎng)┝浚╔）對(duì)華法林劑量（Y）的簡(jiǎn)單線性回歸分析結(jié)果

3 討論

目前研究華法林與其他藥物的相互作用依然具有很大的臨床意義。華法林與新型的口服抗凝藥相比，具有治療窗窄、劑量變異性大、代謝基因的多態(tài)性、需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)、與其他藥物和食物存在相互作用等很多方面的局限性[9]。但是在瓣膜性心臟病的使用經(jīng)驗(yàn)上、有無確切的拮抗劑、抗凝效果可否評(píng)估方面，華法林也有它的優(yōu)勢(shì)[10]。因此，還是不少的臨床情況必須選擇華法林治療。所以不應(yīng)該以減少臨床使用率來降低華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)，而是深入了解華法林來更好地發(fā)揮其抗凝作用。本文所研究就是它與胺碘酮的相互作用。

相關(guān)文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，華法林和胺碘酮的相互作用機(jī)理主要有兩個(gè)方面。其一，胺碘酮競(jìng)爭(zhēng)抑制華法林的代謝酶。臨床是使用的華法林制劑為S-和R-對(duì)映體的消旋混合物，分別被細(xì)胞色素同工酶CYP2C9 和CYP1A2 所代謝。胺碘酮主要經(jīng)過CYP3A4 代謝，但它對(duì)CYP2C9、CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4 也有抑制作用[11-13]。因此，兩者聯(lián)用時(shí)，胺碘酮及其代謝物通過抑制華法林的代謝酶而抑制華法林的代謝，從而提高華法林的血藥濃度，增強(qiáng)了華法林的抗凝作用。其二，胺碘酮降低華法林的清除率，同樣也是提高了華法林的藥效[14]。

胺碘酮維持劑量的改變量與華法林維持劑量的變化幅度呈良好的線性關(guān)系（R2=0.975，P=0.000），華法林的維持劑量可根據(jù)胺碘酮?jiǎng)┝康母淖兞窟M(jìn)行預(yù)測(cè)性調(diào)整。本文未研究二者相互作用的機(jī)理，而是從外在的使用藥物劑量的變化來分析二者相互作用的程度。結(jié)果顯示，胺碘酮的劑量調(diào)整對(duì)華法林的維持劑量有影響（t=-5.654，P=0.000），但胺碘酮的劑量與華法林的劑量之間線性關(guān)系差（R2＜1），主要是因?yàn)槿A法林的用藥劑量個(gè)體差異大，它不僅與合并使用的藥物相關(guān)，還與遺傳基因，體重，飲食等很多因素相關(guān)[15]。若取患者自身前后胺碘酮的變化量對(duì)華法林的變化幅度進(jìn)行簡(jiǎn)單線性回歸，由于患者自身前后用藥劑量的對(duì)比，減弱了個(gè)體間差異的影響，結(jié)果二變量間呈良好的負(fù)相關(guān)。說明胺碘酮?jiǎng)┝空{(diào)整對(duì)華法林的維持劑量有影響，并呈劑量依賴性。根據(jù)所得方程：Y3=22.783-0.100X3，可預(yù)測(cè)若胺碘酮減少100、200、300mg 時(shí)，華法林劑量的增幅約分別是33%、43%、53%。在胺碘酮?jiǎng)┝坑姓{(diào)整時(shí)，可預(yù)測(cè)性調(diào)整華法林的劑量，縮短INR 的達(dá)標(biāo)時(shí)間，提高用藥安全性。