高紅秀

（河南省駐馬店市中心醫(yī)院，河南 駐馬店 463000）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種惡性漿細(xì)胞病，病因目前尚不明確，多認(rèn)為與電離輻射、免疫疾病、病毒感染等因素有關(guān)。MM多見于老年群體，且隨著我國人口老齡化的加重，發(fā)病率逐年增加，約占惡性造血系統(tǒng)疾病總數(shù)的15%左右，迫切需要明確該病的病因，對(duì)癥治療[1]。作為全球第一個(gè)被批準(zhǔn)上市的蛋白酶體抑制劑，硼替佐米是治療MM的首選藥物，亦是當(dāng)前臨床公認(rèn)的能有效延長患者生命周期的方法。環(huán)磷酰胺在MM患者中的應(yīng)用已得到認(rèn)可，且有相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)，該藥的近期療效較佳[2]，但對(duì)于具體治療機(jī)制的研究卻鮮有報(bào)道。本研究采用聯(lián)合用藥方案治療MM，探討該方案的療效及對(duì)患者免疫抑制因子、免疫細(xì)胞水平的影響，旨在為臨床治療提供理論依據(jù)：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月—2017年12月我院收治的MM患者76例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷符合《中國醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)·中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2015年修訂）》中MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②卡氏評(píng)分＞70分；③預(yù)計(jì)生存期1個(gè)月以上；④患者及家屬自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能、凝血功能障礙者；②合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病或感染者；③對(duì)本研究所用藥物過敏或不耐受者；④合并糖尿病、腎功能損傷、腎炎等腎功能相關(guān)疾病或腎功能不全者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。將所有納入對(duì)象按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和研究組，各38例。研究組男16例，女22例；年齡45～81歲，平均年齡（67.09±7.37）歲；病情分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期14例，Ⅲ期17例。對(duì)照組男17例，女21例；年齡46～82歲，平均年齡（67.14±7.52）歲；病情分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期15例，Ⅲ期15例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組均給予利尿等常規(guī)治療，并于第1，4，8，11 d快速靜注或皮下注射硼替佐米（西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20160071，規(guī)格：3.5 mg/瓶）1.75 mg，第1，2，4，5，8，9，11，12 d靜注地塞米松（上海北杰集團(tuán)關(guān)東藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H22022648，規(guī)格：1 ml∶5 mg*10支）40 mg(＞75歲者減至20 mg)。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組給予沙利度胺（常州制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字：H32026128，規(guī)格：50 mg*20片/盒）75～150 mg/d，po。研究組第1～4 d、第8～11 d靜注環(huán)磷酰胺（通化茂祥制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H22022234，0.2 g/支）0.2 g。兩組均以21 d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程以上。于第8 d常規(guī)口服伐昔洛韋（湖北省益康制藥廠，國藥準(zhǔn)字：H20083699，規(guī)格：0.15 g*6片*2板/盒），直至療程結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)

①參考相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道以臨床改善癥狀及依據(jù)《血液病診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)》評(píng)價(jià)治療效果作為療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[4]：分為完全緩解（CR）：臨床癥狀完全消失，骨髓中漿細(xì)胞＜5%；部分緩解（PR）；臨床癥狀改善，血清M蛋白降低≥50%；疾病穩(wěn)定（NC）：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血清M蛋白降低≥25%；進(jìn)展（PD)：臨床癥狀無變化，血清M蛋白降低＜25%。

臨床有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

②兩組患者均于治療前后采集靜脈血5 mL，以3000 r/min離心6 min，分離血清，檢查并比較血清中轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β、白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-17，采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫法檢測(cè)試劑盒（上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司）。采用貝克曼CytoFLEX流式細(xì)胞儀檢測(cè)血清中CD4＋、CD8＋水平，并計(jì)算CD4＋/CD8＋比值。

③于治療開始后對(duì)患者進(jìn)行12個(gè)月隨訪，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組臨床有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組免疫因子比較

治療前，兩組TGF-β、IL-6、IL-17比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組TGF-β、IL-6、IL-17均下降，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組免疫因子比較

2.3 兩組免疫細(xì)胞比較

治療前，兩組CD4＋、CD8＋、CD4+/CD8+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組CD4＋、CD4+/CD8+均較治療前增加，且研究組高于對(duì)照組，CD8+均較治療前降低，且研究組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組乏力、惡心腹脹、白細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較

3 討論

目前臨床上尚缺乏治療MM的有效手段，主要治療方式仍以藥物或藥物輔助化療為主[5]。進(jìn)入新藥時(shí)代后，無論是初治或復(fù)發(fā)難治MM，硼替佐米治療極大延長了患者的生存期，該藥的具體作用機(jī)制包括[6]：①結(jié)合泛素蛋白酶體系統(tǒng)位點(diǎn)，進(jìn)而降低其活性；②降低癌細(xì)胞DNA修復(fù)能力，降低其耐藥性；③抑制細(xì)胞凋亡蛋白及細(xì)胞周期調(diào)控蛋白降解，調(diào)節(jié)正常細(xì)胞周期；④減少IL-6等合成及分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)環(huán)境，抑制腫瘤生長；⑤促進(jìn)集體p53基因表達(dá)，降低NF-kb活性，加快腫瘤細(xì)胞凋亡。雖然硼替佐米療效顯著，但絕大多數(shù)患者在經(jīng)過一段平臺(tái)期后復(fù)發(fā)，預(yù)后不佳，因此需要聯(lián)合其它藥物治療。環(huán)磷酰胺為功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物，不僅可提高對(duì)MM細(xì)胞的殺傷率，降低瘤負(fù)荷，亦能夠抑制特異性抗原刺激淋巴細(xì)胞的母細(xì)胞轉(zhuǎn)化和補(bǔ)體活性，打破體內(nèi)的免疫抑制環(huán)境，逆轉(zhuǎn)免疫耐受或免疫低下的狀態(tài)[7]。環(huán)磷酰胺在國外被推薦與硼替佐米聯(lián)合應(yīng)用治療MM，可提升療效。本研究結(jié)果顯示，研究組臨床有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），且未增加不良反應(yīng)，證實(shí)硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療MM的優(yōu)越性，這一研究結(jié)果與前人的結(jié)論[8]是一致的。

免疫抑制因子表達(dá)水平與MM病情的發(fā)展有很密切關(guān)系[9]。TGF-β是由癌細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞聯(lián)合分泌的免疫抑制因子，在抗腫瘤免疫方面起重要作用。IL-6屬于調(diào)節(jié)免疫活性的細(xì)胞因子，主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌，可有效促使T細(xì)胞及活化B細(xì)胞的增殖，同時(shí)分泌抗體，刺激炎癥因子、趨化因子和造血因子產(chǎn)生，從而引發(fā)促炎癥反應(yīng)功能。IL-17由Th17 細(xì)胞分泌，具有很強(qiáng)的致炎性，能通過受體對(duì)基質(zhì)細(xì)胞的黏附來促進(jìn)瘤細(xì)胞生長，故血清IL-17水平能夠反映腫瘤對(duì)免疫應(yīng)答的抑制程度。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組TGF-β、IL-6、IL-17均明顯低于對(duì)照組，提示硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療在抑制腫瘤生長方面的效果更明顯。既往研究表明[10]，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中，機(jī)體細(xì)胞免疫功能起著重要作用，故而監(jiān)測(cè)患者細(xì)胞免疫功能可在一定程度上反映病情轉(zhuǎn)歸情況。本研究中，治療后觀察組CD4＋、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組，CD8＋明顯低于對(duì)照組，證實(shí)該治療方案可改善患者細(xì)胞免疫功能。

綜上所述，硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療MM的療效顯著，且安全性好。但本研究亦存在不足之處，即受時(shí)間和人力的限制，所納入樣本有限，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，探索加用環(huán)磷酰胺對(duì)于MM的最終實(shí)效性。