尹曉陽,王建華,江晶晶,徐書杭,季沁,周一帆
作者單位:南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,a普外科,b內(nèi)分泌科,江蘇 南京210028
甲狀腺癌是內(nèi)分泌腫瘤最常見的一類,我國新發(fā)惡性腫瘤病例中,女性甲狀腺癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤發(fā)病率中居第3位,男性甲狀腺癌發(fā)病率居第8位[1-2]。甲狀腺乳頭狀癌(Papillary Thyroid Carcinoma,PTC)的比例約占總體的85%以上[3]。且疾病的發(fā)生率正在加速增加[4-6],尤其是女性中發(fā)病率上升明顯[7-8],PTC總體預(yù)后雖好,10年生存率可達(dá)93%[9-10],但有高達(dá)60%的病人會出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)常是甲狀腺癌轉(zhuǎn)移的首站區(qū)域,術(shù)前超聲及CT判斷中央?yún)^(qū)是否轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性仍有爭議[11]。是否清掃單側(cè)PTC病人健側(cè)(對側(cè))中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的意見還存在不一致。健側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常通過氣管前淋巴管轉(zhuǎn)移途徑,然而對影響氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素目前卻少有報道。本研究對術(shù)后甲狀腺乳頭狀癌病人病人的臨床和病理信息進(jìn)行回顧性研究,發(fā)掘氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素以及臨床價值。
1.1 一般資料 共收集首次手術(shù)病人275例,其中證實141例(51.2%)伴頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,98例(35.6%)伴氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,70例(25.4%)伴喉前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,125例(45.4%)伴氣管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,70例(25.4%)伴患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,健側(cè)中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移36例(13.1%),121例(44%)伴有橋本甲狀腺炎,見表1。
1.2 病例篩選標(biāo)準(zhǔn) 回顧性分析2016年1月至2017年12月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院手術(shù)的甲狀腺乳頭狀癌的病例資料。病人或其近親屬知情同意,本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。納入標(biāo)準(zhǔn)為:(1)首次手術(shù)病人;(2)術(shù)后病理是甲狀腺乳頭狀癌;(3)已將氣管前淋巴結(jié)分組送病理,病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)為:(1)復(fù)發(fā)癌;(2)伴發(fā)其他病理學(xué)類型;(3)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至甲狀腺的繼發(fā)惡性腫瘤。
1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0軟件,計數(shù)資料以例(%)表示,計量資料采用s。假設(shè)檢驗計數(shù)資料使用交叉表χ2檢驗,比較組間差異;計量資料采用兩獨(dú)立樣本t檢驗。差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的單因素變量將進(jìn)一步入選后續(xù)的多因素分析。采用二元logistic回歸進(jìn)行多因素分析,其中,logistic回歸變量篩選方法:多因素回歸分析采用Enter法(即進(jìn)入法),統(tǒng)計各變量的β值、SE、Wald值、P值、OR值及95%CI(置信區(qū)間)以及常數(shù)項。多因素回歸變量篩選標(biāo)準(zhǔn):P值均取雙側(cè),P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。運(yùn)用SPSS 22.0制作ROC曲線判斷氣管前淋巴結(jié)陽性病人的患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)在術(shù)中的診斷價值。
2.1 甲狀腺乳頭狀癌氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素 結(jié)果:年齡<55歲,腫瘤長徑>1.0 cm,病灶≥2灶,伴有腺外侵犯,伴有橋本甲狀腺炎及基因突變與PTC相關(guān)(P<0.05)。見表1。
表1 甲狀腺乳頭狀癌275例的氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素結(jié)果/例(%)
2.2 多因素二元logistic回歸分析顯示 腫瘤長徑>1 cm(P<0.001,OR=0.005,95%CI:0.001~0.045),多發(fā)病灶(P=0.018,OR=0.294,95%CI:0.106~0.813),BRAFV600E基因突變(P<0.001,OR=0.060,95%CI:0.019~0.192)是氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素,見表2。
2.3 腫瘤部位 本研究同時將局限于單個區(qū)域的PTC病人,按病灶所在腺葉位置分為甲狀腺上極、中極、下極和峽部,單個腫瘤占據(jù)甲狀腺多個區(qū)域時不納入分析。在所有275例病人中,共有252例符合,按照腫瘤所在位置不同,各區(qū)域氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率分別為:中極(48.1%)、峽部(38.9%)、下極(29.2%)、上極(28.6%),各極氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.039)。說明氣管前淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移兩組間的腫瘤部位構(gòu)成不同,見表3。
表2 甲狀腺乳頭狀癌275例的氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素logistic回歸分析結(jié)果
表3 甲狀腺乳頭狀癌252例的腫瘤位置與氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系/例(%)
2.4 單側(cè)PTC病人氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)中診斷意義 在275病例中,研究進(jìn)一步選取氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性,選取68例同時行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的單側(cè)PTC病人,進(jìn)行氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素研究,結(jié)果表明:單側(cè)PTC病人當(dāng)氣管前淋巴結(jié)陽性時,健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移率為35.29%。健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移與腫瘤≥1 cm、患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等因素有相關(guān)性(P<0.05);與其它各臨床因素沒有相關(guān)性(P>0.05),見表4。
采用logistic回歸分析方法,進(jìn)一步選取表4中有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床特征即腫瘤≥1 cm和患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移兩個因素分析。提示當(dāng)發(fā)現(xiàn)陽性的患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié),健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)可能是陽性(P<0.05),如表5所示。
進(jìn)一步地將單側(cè)PTC健側(cè)中央?yún)^(qū)有無轉(zhuǎn)移與患側(cè)頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)個數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計,運(yùn)用SPSS 22.0制作患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)對診斷健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的ROC曲線,ROC曲線各參數(shù)依次曲線下面積為0.913,標(biāo)準(zhǔn)誤為0.055,P值為0.001,95%CI為0.805~1.000。
表4 甲狀腺乳頭狀癌68例的單側(cè)伴有氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時健側(cè)中央?yún)^(qū)有無轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析
表5 甲狀腺乳頭狀癌68例的健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多因素logistic回歸分析
患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)個數(shù)對診斷健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的ROC曲線下面積為0.913(P<0.05),臨界值為3。那么我們可以認(rèn)為單側(cè)PTC當(dāng)患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)大于3個時,健側(cè)中央?yún)^(qū)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性較高,應(yīng)當(dāng)行預(yù)防性清掃。
中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否陽性以及其數(shù)量具有重要參考價值,直接影響手術(shù)方式、范圍以及病人的長期預(yù)后[12]。目前文獻(xiàn)中對中央?yún)^(qū)各亞組淋巴結(jié)臨床意義的研究集中于喉前淋巴結(jié)及氣管旁淋巴結(jié)[13],其中對喉前淋巴結(jié)(Delphian淋巴結(jié))的轉(zhuǎn)移規(guī)律的研究較多[14]。而少有研究氣管前淋巴結(jié)的意義,氣管前淋巴結(jié)陽性的病人頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險是氣管前淋巴結(jié)陰性病人的3倍[15],這一初步研究提示了氣管前淋巴結(jié)在預(yù)后中的重要性。而各指南對健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的預(yù)防性清掃仍無明確指導(dǎo)意見,本研究根據(jù)氣管前淋巴結(jié)陽性病人相關(guān)危險因素分析,探討了頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況對健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測診斷價值。
氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素二元logistic回歸分析表明:腫瘤長徑、多發(fā)病灶、BRAFV600E基因突變是氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。腫瘤直徑常被認(rèn)為是頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要影響因素,與頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率相關(guān),同時會導(dǎo)致T分期增高[16]。本研究單因素變量分析表明,PTC病人的腫瘤長徑(P<0.001)和腺外侵犯(P<0.001)均與氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),多因素分析顯示腫瘤長徑(P<0.001)可視作氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。據(jù)研究顯示,多灶癌占PTC的20.3%~33.5%[17-18],可作為預(yù)測頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素[19]。本研究在有氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析中,多灶癌54例占55.1%具有統(tǒng)計學(xué)價值(P<0.001)。進(jìn)一步的多因素分析表明:多灶是氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素(P=0.01),與文獻(xiàn)報道結(jié)果相一致。BRAFV600E基因突變是甲狀腺癌中最常見的遺傳學(xué)事件[20]。Mathur等[21]在一個長達(dá)15年的研究樣本中發(fā)現(xiàn)BRAFV600E基因突變率可高達(dá)88%,并指出BRAFV600E基因的高突變率能夠增加甲狀腺癌的患病率。本研究中在有氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析中BRAFV600E基因突變58例占59.2%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。
此外,研究表明當(dāng)腫瘤位于甲狀腺中極時,氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高(48.1%),而腫瘤位于上極時,氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最低(28.6%)(P=0.039)。因此,我們認(rèn)為甲狀腺中極出現(xiàn)癌灶時與氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能有一定的相關(guān)性。Xiang等[22]認(rèn)為腫瘤位于甲狀腺中極時中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險增大,有一定的參考意義。
我們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),對于單側(cè)PTC病人,當(dāng)氣管前淋巴結(jié)陽性時,健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移率為35.29%。健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移與癌灶長徑≥1 cm、患側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)陽性相關(guān)(P<0.05)。因此在手術(shù)當(dāng)中,術(shù)中快速病理示氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性,同時有3枚以上頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單側(cè)PTC病人,術(shù)中需行健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。通過個性化手術(shù)方案,有利于減少淋巴結(jié)復(fù)發(fā)概率、二次手術(shù)的風(fēng)險。
綜上,年齡、多灶性、腫瘤長徑、伴有橋本甲狀腺炎、伴有腺外侵犯以及BRAFV600E基因突變和氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性,進(jìn)一步通過多因素分析表明腫瘤長徑、多發(fā)病灶、BRAFV600E基因突變是氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。術(shù)中快速病理示氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同時頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移較多(大于3枚)的單側(cè)PTC病人,術(shù)中需行健側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃??蔀橹委煼桨傅闹贫ㄌ峁┮欢▍⒖?。
本研究納入研究病例數(shù)量不多,尚未取得遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)等資料,因此對氣管前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及意義還需進(jìn)一步探討研究。另外,有研究顯示:全腔鏡下甲狀腺癌根治手術(shù)臨床療效與傳統(tǒng)甲狀腺癌根治術(shù)相當(dāng),并且全腔鏡下甲狀腺癌根治手術(shù)對病人創(chuàng)傷小,并發(fā)癥少[23]。后續(xù)研究中,研究還將進(jìn)一步對傳統(tǒng)開放手術(shù)與全腔鏡下甲狀腺癌根治手術(shù)中清掃氣管前淋巴結(jié)有效率的比較,為甲狀腺癌的臨床實踐提供一定的參考價值。