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        非結(jié)核分枝桿菌胸膜炎三例

        2020-01-09 20:36:47解雪飛楊新婷車(chē)南穎段鴻飛
        中國(guó)防癆雜志 2020年11期
        關(guān)鍵詞:胸膜炎胸膜胸腔

        解雪飛 楊新婷 車(chē)南穎 段鴻飛

        非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria,NTM)是除結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群和麻風(fēng)分枝桿菌以外的分枝桿菌。NTM主要侵犯肺臟,此外還可引起淋巴結(jié)、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等肺外病變。近年來(lái),全球NTM肺病呈增多趨勢(shì),已成為威脅人類(lèi)健康的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題,但由NTM引起的胸膜炎相對(duì)少見(jiàn)[1-2]。有文獻(xiàn)報(bào)道,NTM感染的患者中胸腔積液的發(fā)生率為3.4%~6%[3-4]。韓國(guó)的一項(xiàng)研究顯示,鳥(niǎo)-胞內(nèi)分枝桿菌復(fù)合群肺病并發(fā)胸腔積液(MAC-PD)的治療成功率低于鳥(niǎo)-胞內(nèi)分枝桿菌肺病(MAC-LD),并且MAC-PD的痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率明顯低于MAC-LD[5]。我國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究顯示,NTM胸膜炎患者1年死亡率高達(dá)37%,抗NTM治療與生存率改善相關(guān)[6]。因此,早期診斷與治療NTM胸膜炎有助于改善患者預(yù)后。為提高診斷和治療水平,現(xiàn)就首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院診斷的3例NTM胸膜炎患者做一回顧性分析。

        臨床資料

        例1患者,男,67歲,農(nóng)民,因“間斷咳嗽咳痰、胸悶乏力3個(gè)月,加重15 d”于2019年9月5日收治于北京胸科醫(yī)院結(jié)核科?;颊哂?019年6月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽咳痰,伴胸悶乏力,未予診治。2019年8月自覺(jué)上述癥狀加重,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,行胸部CT掃描顯示雙下肺絮狀高密度影,肺底為著,左肺尖可見(jiàn)斑片狀及索條狀致密影,診斷考慮“肺部感染”,予抗炎治療(具體不詳),癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。既往有結(jié)核病病史6年,接受抗結(jié)核藥品治療(具體用藥不詳)1年痊愈。

        入院后體格檢查:體溫36.8 ℃,脈搏90次/min,呼吸頻率20次/min,血壓133/74 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,雙肺呼吸音粗,右下肺呼吸音降低,雙肺未聞及干濕啰音,心臟、腹部檢查無(wú)異常。胸腔B型超聲(簡(jiǎn)稱(chēng)“B超”)檢查:顯示右側(cè)胸腔積液,給予胸腔穿刺引流,共計(jì)引流出250 ml黃色胸腔積液。胸腔積液常規(guī)檢查:白細(xì)胞1.486×103/μl,單核細(xì)胞比例為87.9%;胸腔積液生化檢查:總蛋白53.6 g/L,腺苷脫氨酶 23.4 U/L,乳酸脫氫酶477 U/L;胸腔積液涂片抗酸染色檢查陰性。C-反應(yīng)蛋白21.18 mg/L,血紅細(xì)胞沉降率67 mm/1 h;D-二聚體3.69 mg/L;血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、生化全項(xiàng)、甲狀腺功能五項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物、降鈣素原、心肌酶、凝血四項(xiàng)、真菌、肝炎系列、人免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體、肺炎抗體、自身免疫抗體檢查均未見(jiàn)異常。痰涂片抗酸染色檢查及結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)結(jié)果均陰性,結(jié)核分枝桿菌抗體陽(yáng)性。胸部CT檢查顯示:雙肺間質(zhì)改變伴感染,局部間質(zhì)纖維化可能;左上肺斑片狀實(shí)變,考慮繼發(fā)性肺結(jié)核;右上肺微結(jié)節(jié)狀病灶;雙肺肺氣腫;雙側(cè)胸膜增厚伴鈣化,右側(cè)胸腔積液(圖1)。入院診斷右側(cè)胸腔積液性質(zhì)待查 (結(jié)核?腫瘤?), 肺部感染。暫予拉氧頭孢、H-R-Z-E抗結(jié)核、抗感染治療,患者癥狀無(wú)明顯改善。2019年9月9日行胸腔鏡檢查:見(jiàn)胸腔內(nèi)中量淡黃色胸腔積液,胸膜無(wú)明顯充血,肺與胸壁間可見(jiàn)較多條索樣粘連,胸膜增厚明顯,肺和胸膜表面可見(jiàn)白色纖維組織覆蓋,對(duì)增厚胸膜行多點(diǎn)活檢?;顧z組織標(biāo)本病理顯示:胸膜組織慢性炎癥,伴纖維素樣壞死(圖2);分子病理檢查結(jié)果:TB-DNA(-),分枝桿菌基因檢測(cè)(+,蟾蜍分枝桿菌);特殊染色結(jié)果:PAS染色(-),抗酸染色(-)。

        結(jié)合患者病史及胸膜活檢病理結(jié)果,診斷考慮蟾蜍分枝桿菌性胸膜炎。給予異煙肼、利福平、乙胺丁醇、阿奇霉素、莫西沙星口服治療,治療6 d后患者自覺(jué)咳嗽咳痰、胸悶氣短癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院1個(gè)月后于門(mén)診復(fù)診病情進(jìn)一步好轉(zhuǎn),繼續(xù)給予上述方案治療,后患者因藥品引起的嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)自行停藥,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,停止抗NTM藥品治療,后病情逐漸加重,患者于2020年8月因呼吸衰竭去世。

        例2患者,男,63歲,農(nóng)民。因“間斷憋氣2年”于2018年3月23日收治于北京胸科醫(yī)院結(jié)核科?;颊哂?016年3月無(wú)明顯誘因自覺(jué)胸悶、憋氣,偶有咳嗽,少許白痰,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,發(fā)現(xiàn)左側(cè)胸腔積液,不能明確診斷,給予胸腔穿刺抽液治療后癥狀好轉(zhuǎn);后轉(zhuǎn)至當(dāng)?shù)亟Y(jié)核病醫(yī)院,診斷考慮結(jié)核性胸膜炎,給予H-R-Z-E治療,胸腔積液較前減少,2017年3月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行左側(cè)胸膜剝脫術(shù),術(shù)后恢復(fù)良好,左側(cè)胸腔未再發(fā)積液。2017年9月改為H-R繼續(xù)行抗結(jié)核藥品治療。2017年10月患者無(wú)誘因再次出現(xiàn)輕度胸悶、氣短,未予診治。2017年12月就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,胸部CT檢查顯示右側(cè)胸腔積液,給予胸腔穿刺引流(次數(shù)不詳),共引流出約2000 ml黃色液體,調(diào)整抗結(jié)核治療方案為異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、紫霉素聯(lián)合治療,自覺(jué)癥狀較前緩解但仍有胸悶氣短不適。既往體健。

        入院后體格檢查:體溫36.5 ℃,脈搏84次/min,呼吸頻率21次/min,血壓131/88 mm Hg。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,雙肺呼吸音粗,右下肺呼吸音消失,雙肺未聞及干濕性啰音,心臟、腹部檢查無(wú)異常。B超檢查:顯示右側(cè)胸腔大量積液,給予胸腔穿刺引流,共計(jì)引流出600 ml黃色液體。胸腔積液常規(guī)檢查:白細(xì)胞1.605×103/μl,單核細(xì)胞比例為94.8% ,紅細(xì)胞0.001×106/μl;胸腔積液生化檢查:總蛋白38.4 g/L,腺苷脫氨酶34.3 U/L,乳酸脫氫酶169 U/L;胸腔積液GeneXpert MTB/RIF及胸腔積液涂片抗酸染色檢查陰性。血常規(guī)檢查:白細(xì)胞5.31×109/L,血紅蛋白153 g/L,血小板195×109/L;生化全項(xiàng)、C-反應(yīng)蛋白、血紅細(xì)胞沉降率、降鈣素原、D-二聚體、尿常規(guī)、便常規(guī)、甲狀腺功能五項(xiàng)、N端腦鈉肽前體、心肌酶、凝血四項(xiàng)、血清血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、腫瘤標(biāo)志物、肝炎系列、人免疫缺陷病毒抗體、梅毒螺旋體抗體未見(jiàn)異常;肺炎抗體、自身免疫性疾病抗體檢測(cè)均陰性。胸部CT檢查:顯示雙側(cè)胸膜及胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)狀病灶,右側(cè)壁層胸膜亦可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀病灶,胸膜結(jié)核?右側(cè)胸腔積液,部分包裹,伴少量積液;雙肺索條及斑片狀影,考慮炎性病變,伴右肺下葉膨脹不全可能;右側(cè)胸壁少量積液;多個(gè)胸椎椎體低密度灶(圖3)。入院診斷右側(cè)胸腔積液(結(jié)核性胸膜炎可能性大),左側(cè)胸膜剝脫術(shù)后,肺部感染。暫予異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺、左氧氟沙星抗結(jié)核、抗感染治療,患者癥狀無(wú)明顯改善。2018年3月27日行胸腔鏡檢查:引流淡黃色胸腔積液600 ml;見(jiàn)胸膜明顯增厚,壁層胸膜可見(jiàn)多發(fā)局灶白色粟粒結(jié)節(jié)狀病灶。病灶活檢病理檢查:慢性炎癥,伴重度纖維組織增生,部分表面可見(jiàn)間皮增生,另見(jiàn)少許壞死及小片上皮樣細(xì)胞(圖4);分子病理檢查:TB-DNA(-),分枝桿菌基因檢測(cè)(+,胞內(nèi)分枝桿菌);特殊染色結(jié)果:PAS染色(-),抗酸染色(少許+)。

        結(jié)合患者病史及胸膜病灶活檢病理結(jié)果,考慮診斷為胞內(nèi)分枝桿菌性胸膜炎;予以調(diào)整化療方案為力克菲蒺(對(duì)氨基水楊酸異煙肼)、利福噴丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星、克拉霉素,治療12 d后患者病情好轉(zhuǎn)出院。院外繼續(xù)服用力克菲蒺、利福噴丁、乙胺丁醇、左氧氟沙星、克拉霉素治療,囑其門(mén)診定期復(fù)診。經(jīng)上述治療,患者癥狀消失且胸部CT復(fù)查顯示胸腔積液減少、肺部病變吸收好轉(zhuǎn),遂于2019年8月停藥;現(xiàn)患者恢復(fù)良好,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT復(fù)查顯示肺部病變進(jìn)一步好轉(zhuǎn),未再發(fā)現(xiàn)胸腔積液。

        例3患者,男,58歲,農(nóng)民。因“胸悶氣短2年,復(fù)發(fā)1.5個(gè)月”于2017年7月21日收治于北京胸科醫(yī)院結(jié)核科?;颊呒韧w健,2015年7月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)胸悶氣短,以左側(cè)不適為主,伴乏力消瘦,偶有胸痛,就診于北京胸科醫(yī)院,診斷考慮為結(jié)核性胸膜炎,給予H-R-Z-E+潑尼松(用藥3周)治療,胸腔積液逐漸吸收好轉(zhuǎn),自覺(jué)癥狀緩解后遵醫(yī)囑停藥,其后定期復(fù)查病情未有加重。2017年7月患者勞累和騎車(chē)摔倒后,胸悶氣短癥狀加重,就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,胸部X線攝影顯示胸腔積液,建議來(lái)我院就診。

        入院后體格檢查:體溫36.4 ℃,脈搏78次/min,呼吸頻率20次/min,血壓117/69 mm Hg。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音,心臟、腹部檢查未見(jiàn)異常。血常規(guī)檢查:白細(xì)胞4.89×109/L,紅細(xì)胞3.69×1012/L,血紅蛋白115 g/L,血小板132×109/L;C-反應(yīng)蛋白58.01 mg/L,血紅細(xì)胞沉降率31 mm/1 h;D-二聚體2.35 mg/L;尿常規(guī)、便常規(guī)、生化全項(xiàng)、糖化血紅蛋白、凝血四項(xiàng)、肝炎系列、HIV及梅毒檢測(cè)均未見(jiàn)異常;痰抗酸菌涂片、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均陰性,結(jié)核分枝桿菌抗體陽(yáng)性。胸腔超聲顯示右側(cè)胸腔積液,給予胸腔穿刺引流,共計(jì)引流出600 ml桔紅色液體,胸腔積液常規(guī)顯示白細(xì)胞3.66×103/μl,單核細(xì)胞比例為83.9%;胸腔積液生化檢查:總蛋白52.8 g/L,腺苷脫氨酶11.8 U/L,乳酸脫氫酶170 U/L。入院診斷右側(cè)胸腔積液性質(zhì)待查(結(jié)核?腫瘤?),肺部感染。暫予拉氧頭孢、H-R-Z-E抗結(jié)核、抗感染,胸腺五肽免疫治療,患者癥狀無(wú)明顯改善。胸腔B超復(fù)查顯示右側(cè)中量胸腔積液;胸部CT檢查顯示左側(cè)胸膜局限性增厚鈣化,右側(cè)胸腔可見(jiàn)液體密度影,左上葉舌段、右肺中葉及雙肺下葉少許斑片及條索狀影,與胸膜粘連,余肺未見(jiàn)異常。2017年7月24日行胸腔鏡檢查:見(jiàn)胸腔內(nèi)大量淡黃色胸腔積液,后胸壁可見(jiàn)散在潰瘍狀病變,膈肌表面可見(jiàn)散在點(diǎn)狀結(jié)節(jié)狀病灶,肺表面可見(jiàn)白苔覆蓋,吸出部分胸腔積液,對(duì)后胸壁潰瘍狀病變、膈肌表面點(diǎn)狀結(jié)節(jié)病灶行多點(diǎn)活檢?;顧z組織標(biāo)本病理:(右胸膜病變)慢性炎癥,伴纖維組織增生,并見(jiàn)少許類(lèi)肉芽腫病變(圖5);分子病理檢查:TB-DNA(-),分枝桿菌基因檢測(cè)(+,胞內(nèi)分枝桿菌);特殊染色結(jié)果:PAS染色(-),抗酸染色(-)。胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)免疫組織化學(xué)檢查:波形蛋白、白細(xì)胞分化抗原68、白細(xì)胞共同抗原、細(xì)胞廣譜角蛋白、細(xì)胞角蛋白7、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1、天門(mén)冬氨酸蛋白酶、人鈣結(jié)合蛋白、尾型同源框轉(zhuǎn)錄因子2、淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物D2-40、人腎母細(xì)胞瘤蛋白1檢測(cè)結(jié)果均陰性。

        結(jié)合患者病史及胸膜活檢病理結(jié)果,診斷考慮胞內(nèi)分枝桿菌性胸膜炎。給予阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星、阿米卡星(肌內(nèi)注射3個(gè)月)聯(lián)合方案治療,治療10 d后患者病情平穩(wěn)出院。院外繼續(xù)維持阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星、阿米卡星(肌內(nèi)注射3個(gè)月)方案治療,囑其門(mén)診定期復(fù)診,后患者每3個(gè)月門(mén)診復(fù)診一次并于2018年1月停止阿米卡星肌內(nèi)注射,繼續(xù)口服阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星治療,后患者癥狀消失且胸部CT復(fù)查顯示胸腔積液減少、肺部病變吸收好轉(zhuǎn),遂于2019年3月停藥;現(xiàn)患者恢復(fù)良好,并于門(mén)診每3個(gè)月進(jìn)行1次胸部CT復(fù)查,顯示肺部病變消失,未再發(fā)現(xiàn)胸腔積液。

        討 論

        Shu等[6]報(bào)道NTM胸膜炎最常見(jiàn)的病原體是鳥(niǎo)分枝桿菌,其次是堪薩斯分枝桿菌和胞內(nèi)分枝桿菌。本組病例中2例病原菌為胞內(nèi)分枝桿菌,與我院最常見(jiàn)的NTM肺病病原菌相同。目前NTM胸膜炎的發(fā)病機(jī)制尚未明確,推測(cè)有如下可能:(1)NTM經(jīng)肺組織直接蔓延至胸膜;(2)NTM引起的肺部病變或胸膜下結(jié)節(jié)狀病灶破入胸膜腔導(dǎo)致感染,如自發(fā)性支氣管-胸膜瘺;(3)NTM通過(guò)淋巴道或一過(guò)性血行播散至胸膜直接引起胸膜炎[4, 7-9]。本組3例患者均無(wú)NTM肺病典型的影像學(xué)表現(xiàn),發(fā)病可能為NTM經(jīng)肺部感染后血行播散至胸膜引起。

        NTM胸膜炎與結(jié)核性胸膜炎相比無(wú)特異性臨床表現(xiàn),癥狀包括胸悶氣短、咳嗽、乏力、胸痛等。本組3例患者均有胸悶氣短,例1和例2同時(shí)伴有咳嗽咳痰,但無(wú)胸痛、發(fā)熱、消瘦等表現(xiàn)。中國(guó)臺(tái)灣的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),納入研究的未接受抗NTM治療的NTM胸膜炎患者,初步診斷均為除分枝桿菌病以外的其他疾病,表明在疾病進(jìn)展情況下,臨床醫(yī)生通常首先考慮細(xì)菌感染或與惡性腫瘤相關(guān)的情況,容易漏診NTM胸膜炎[6]。

        NTM胸膜炎實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯特點(diǎn),胸腔積液檢查表現(xiàn)為單核細(xì)胞為主的滲出液,ADA正?;蚵陨?,但抗結(jié)核治療效果欠佳。本組2例患者曾被診斷為結(jié)核性胸膜炎,抗結(jié)核療效欠佳,經(jīng)胸腔鏡檢查后才診斷NTM胸膜炎。因此,對(duì)于結(jié)核性胸膜炎臨床診斷患者,抗結(jié)核效果欠佳者須考慮胸腔鏡檢查,對(duì)胸膜活檢標(biāo)本進(jìn)行分枝桿菌培養(yǎng)和分枝桿菌基因分型,除外NTM胸膜炎的可能性。

        在結(jié)核性胸膜炎的胸膜活檢標(biāo)本中,肉芽腫性炎癥約占60%~90%,常常表現(xiàn)為胸膜彌漫性白斑病變,然而,NTM胸膜炎往往缺乏肉芽腫性炎癥反應(yīng)[9]。本組例2和例3雖然均為胞內(nèi)分枝桿菌胸膜炎,但兩者胸腔鏡所見(jiàn)表現(xiàn)不同:例2表現(xiàn)為胸膜明顯增厚,壁層胸膜可見(jiàn)多發(fā)局灶白色粟粒結(jié)節(jié)狀病灶,例3為肺表面可見(jiàn)白苔覆蓋,后胸壁可見(jiàn)散在潰瘍狀病變,膈肌表面可見(jiàn)散在點(diǎn)狀結(jié)節(jié)狀病灶;例2胸膜活檢病理未見(jiàn)肉芽腫性炎癥,例3(右胸膜病變)可見(jiàn)少許類(lèi)肉芽腫病變。例1為蟾蜍分枝桿菌胸膜炎,胸腔鏡見(jiàn)胸膜增厚,肺和胸膜表面白色纖維組織覆蓋,胸膜活檢病理亦未見(jiàn)肉芽腫性炎癥。

        目前尚未有統(tǒng)一明確的NTM胸膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案。有研究者提出以下診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)排除其他引起胸腔積液的原因;(2)抗NTM藥物治療有效;(3)胸膜活檢標(biāo)本培養(yǎng)出致病NTM病原體。其中,胸腔鏡胸膜分枝桿菌活檢尤其重要,一旦培養(yǎng)陽(yáng)性則被認(rèn)為符合確診患者標(biāo)準(zhǔn)[9]。但是,由于組織標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性率低,而分子檢測(cè)技術(shù)迅速發(fā)展使臨床診斷的NTM胸膜炎患者成為可能。NTM胸膜炎臨床診斷患者有以下幾項(xiàng)特點(diǎn):(1)胸腔積液檢查為單核細(xì)胞為主滲出液,腺苷脫氨酶可正常或升高;(2)胸膜活檢病理提示為肉芽腫或其他慢性炎癥改變;(3)胸膜活檢組織標(biāo)本分枝桿菌菌種鑒定發(fā)現(xiàn)NTM;(4)排除其他引起胸膜炎的可能性。

        本組3例患者盡管沒(méi)有進(jìn)行胸膜病灶組織培養(yǎng)而發(fā)現(xiàn)NTM,但以下證據(jù)支持為NTM胸膜炎:(1)患者胸腔積液為單核細(xì)胞為主的滲出液,相關(guān)檢查排除了惡性疾病可能;(2)胸腔積液行GeneXpert MTB/RIF和分枝桿菌培養(yǎng)等檢查進(jìn)一步排除結(jié)核性胸膜炎可能;(3)患者胸膜病灶活檢組織標(biāo)本病理檢查為肉芽腫或其他慢性炎癥表現(xiàn);(4)胸膜分子病理檢查發(fā)現(xiàn)NTM;(5)2例患者曾接受抗結(jié)核藥品治療,效果欠佳,抗NTM治療后病情好轉(zhuǎn),1例患者接受抗NTM治療后病情得到控制,進(jìn)一步驗(yàn)證了診斷的準(zhǔn)確性。

        既往NTM胸膜炎相關(guān)報(bào)告表明,NTM肺病的治療用藥對(duì)NTM胸膜炎同樣有效,因此,NTM胸膜炎的治療方案可參考NTM肺病用藥,同時(shí)早期行胸腔引流術(shù)[4, 10-13]。2例患者診斷為胞內(nèi)分枝桿菌胸膜炎,根據(jù)《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)》[1]給予患者大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥品為核心的治療方案。1例患者診斷為蟾蜍分枝桿菌胸膜炎,由于沒(méi)有指南推薦的治療方案,給予患者異煙肼、利福平、乙胺丁醇、莫西沙星和阿奇霉素的聯(lián)合方案,患者癥狀得到改善。

        NTM胸膜炎臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特征,易與結(jié)核性胸膜炎相混淆;當(dāng)臨床工作中遇到不明原因胸腔積液時(shí),應(yīng)考慮到NTM胸膜炎的可能;及時(shí)診斷或排除NTM胸膜炎應(yīng)是不明原因胸腔積液鑒別診斷時(shí)的重要內(nèi)容。

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