孟 超，吳玉琳，鄭雙艷，許寶華（.平邑縣人民醫(yī)院，山東 平邑 73300；.南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330006）

1 臨床資料

患者，女性，65歲，因咳嗽、咳痰、喘息60余年，加重10 d，于2018年11月23日入院治療。入院診斷：慢性支氣管炎急性發(fā)作，阻塞性肺氣腫?；颊呒韧灾夤苎住⑾∈?，平素口服氨茶堿緩釋片止喘治療。入院后檢查：白細(xì)胞6.44×109·L-1，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)2.58×109·L-1，全血CRP測(cè)定10.70 mg·L-1，B型鈉尿肽前體（pro-BNP）297 pg·mL-1，肝功、腎功、電解質(zhì)大致正常。CT示：1）慢性支氣管炎、肺氣腫，右肺中葉肺大泡。2）雙肺炎性病變；雙側(cè)胸膜增厚。3）左肺上葉、右肺下葉占位性病變。心臟彩超示：LVEF 0.59。入院后，給予注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（3.375 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療，注射用多索茶堿（0.2 g，q 12 h，ivgtt）止喘治療，效果不佳。2018年12月11日GM實(shí)驗(yàn)示半乳甘露聚糖抗原檢測(cè)≥5 μg·L-1，結(jié)果陽性，結(jié)合CT，考慮侵襲性曲霉菌感染，給予患者口服伊曲康唑片（商品名稱：易啟康，成都倍特藥業(yè)有限公司，批號(hào)180602，規(guī)格0.1 g）0.2 g，qd，首劑加倍抗真菌治療。用藥后患者訴咳嗽、咳痰較前好轉(zhuǎn)，無胸悶、氣喘，于2018年12月29日出院。出院后繼續(xù)口服伊曲康唑片抗真菌治療?；颊咦允龀鲈浩陂g，于2019年1月20日停用伊曲康唑，于2019年1月27日因喘憋，咳嗽、咳白色黏痰，伴發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.2 ℃，雙下肢水腫再次入院。入院后檢查：白細(xì)胞5.96×109·L-1，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)74.70%，全血CRP測(cè)定69.54 mg·L-1，B型鈉尿肽前體（pro-BNP）6817.0 pg·mL-1，血漿D-二聚體測(cè)定0.63 mg·L-1，降鈣素原檢測(cè)10.19 ng·mL-1?？紤]患者心衰合并肺部感染，未再給予應(yīng)用伊曲康唑。予螺內(nèi)酯片（20 mg，tid），呋塞米片（20 mg，qd），氫氯噻嗪片（25 mg，tid）利尿抗心衰治療，同時(shí)予頭孢哌酮舒巴坦注射液（4 g，q 12 h，ivgtt）抗感染治療。于2019年2月12日患者檢查B型鈉尿肽前體（pro-BNP）1788.0 pg·mL-1，患者心衰癥狀好轉(zhuǎn)。于2019年2月14日患者病情反復(fù)，抗感染不佳，考慮患者仍存在真菌感染，再次予伊曲康唑片0.2 g，qd，首劑加倍抗真菌治療。于2019年2月19日再次血液檢測(cè)患者B型鈉尿肽前體（pro-BNP）5172.0 pg·mL-1，考慮患者心衰很可能是由伊曲康唑所致，予以停藥。2019年2月23日患者自動(dòng)出院。

2 討論

伊曲康唑?qū)偃蝾惪拐婢?，是一種廣譜、高效的抗真菌藥物，口服制劑生物利用度高，具有良好的抗真菌活性和獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于臨床治療各種真菌感染。近幾年被用來治療肺部真菌感染，取得了較好的療效[1]。該藥在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出良好的安全性，臨床上常見的不良反應(yīng)為惡心、腸道紊亂、腹瀉和上腹疼等消化道癥狀，多為一過性，在高劑量下（＞400 mg·d-1）可能出現(xiàn)低鉀血癥，可逆性肝酶升高等癥狀[2]，引起充血性心力衰竭較為罕見，僅有少數(shù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本文報(bào)道1例伊曲康唑?qū)е碌男牧λソ撸紴榕R床安全合理使用伊曲康唑提供參考。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心制定的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，患者出現(xiàn)雙下肢水腫，憋喘以及pro-BNP升高等心衰癥狀很可能為伊曲康唑所致，關(guān)聯(lián)性判定依據(jù)如下：①存在合理的時(shí)間關(guān)系?；颊呷朐呵盁o心衰癥狀，B型鈉尿肽前體（pro-BNP）未見異常，入院后應(yīng)用伊曲康唑治療肺部真菌感染40 d后出現(xiàn)了雙下肢水腫，憋喘等臨床癥狀。②患者停藥并采取積極的抗心衰對(duì)癥治療后臨床癥狀好轉(zhuǎn)?；颊咄Ｓ靡燎颠蚝蟛⒔o予螺內(nèi)酯、呋塞米、氫氯噻嗪改善心衰治療17 d后，pro-BNP逐漸改善為1788.0 pg·mL-1。③患者停藥后再次使用伊曲康唑不良反應(yīng)復(fù)現(xiàn)。于2019年2月14日，患者感染控制不佳，再次使用伊曲康唑抗真菌治療，同時(shí)服用改善心衰的藥物，于6 d后，行血液檢測(cè)pro-BNP再次升高至5172.0 pg·mL-1。④該不良反應(yīng)具有發(fā)生的理論基礎(chǔ)。以往文獻(xiàn)報(bào)道，伊曲康唑所致不良反應(yīng)中就有用藥后引起充血性心力衰竭的情況。從1992年9月伊曲康唑被FDA批準(zhǔn)上市至2001年4月，F(xiàn)DA藥物不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)接收58份使用伊曲康唑治療的患者發(fā)生充血性心力衰竭的報(bào)告，其中28人住院治療，13人死亡[3]。朱淼勇等[4]探討了5例伊曲康唑?qū)е滦牧λソ叩陌咐?，?例患者均存在多種混雜因素，如糖尿病、高血壓、冠心病、長(zhǎng)期重度貧血、肺部感染混淆了伊曲康唑的應(yīng)用與充血性心力衰竭發(fā)展的相關(guān)性。Okuyan等[5]發(fā)現(xiàn)1例無基礎(chǔ)疾病老年女性患者使用伊曲康唑?qū)е碌男牧λソ?。?dāng)給予伊曲康唑時(shí)，心力衰竭的癥狀和體征開始出現(xiàn)，當(dāng)停止用藥后，癥狀和體征消失。Paul等[6]發(fā)現(xiàn)2例使用伊曲康唑?qū)е录毙允湛s性心力衰竭的病例，1名中年男性患者因服用伊曲康唑6個(gè)月導(dǎo)致腿部腫脹和運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難而入院，射血分?jǐn)?shù)（EF）為10%～15%，最終因心臟驟停而死亡。另一位老年男性患者因服用伊曲康唑3個(gè)月出現(xiàn)下肢水腫和運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難而入院，心臟B超示EF為45%，停藥后，射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)正常。

2.2 作用機(jī)制

伊曲康唑?qū)е滦牧λソ叩臋C(jī)制尚不明確，但已有多項(xiàng)相關(guān)研究正在進(jìn)行。Qu等[7]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)伊曲康唑?qū)π呐K有直接的負(fù)性肌力作用而降低了心肌收縮力，但不確定心臟損傷是否可逆，同時(shí)伊曲康唑可降低心率和冠狀動(dòng)脈血流量，延長(zhǎng)PR和QRS間期。Cleary等[8]研究發(fā)現(xiàn)伊曲康唑?qū)е仑?fù)性肌力作用是由于線粒體毒性的原因，其可繼發(fā)于線粒體功能障礙和擴(kuò)張型心肌病。在分子生物學(xué)領(lǐng)域上，Head等[9]發(fā)現(xiàn)伊曲康唑可抑制線粒體蛋白電壓依賴性陰離子通道1 （VDAC1）而干擾線粒體代謝，導(dǎo)致AMP/ATP比例上升，并引起AMP活化的蛋白激酶（AMPK）活化，最終導(dǎo)致mTOR抑制。mTOR是細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。有研究[10]發(fā)現(xiàn)伊曲康唑可以抑制人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HMEC-1）管腔形成，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、內(nèi)皮一氧化氮合酶（e-NOS）、血管相關(guān)細(xì)胞遷移蛋白（AAMP）及磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（P-ERK1/2）的表達(dá)，從而發(fā)揮抗血管生成作用。此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)如今僅應(yīng)用于血管瘤以及部分癌癥的治療，其與心力衰竭的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究。

2.3 臨床建議

臨床醫(yī)生在使用伊曲康唑治療期間必須注意伊曲康唑可能導(dǎo)致心力衰竭等心血管不良反應(yīng)。除此之外，對(duì)于有心功能障礙的患者，如充血性心力衰竭或有這種病史者，不應(yīng)使用伊曲康唑治療真菌感染。如果在使用伊曲康唑治療真菌感染的過程中出現(xiàn)充血性心力衰竭的征兆或癥狀，應(yīng)立即停藥。如果是在治療嚴(yán)重真菌感染時(shí)出現(xiàn)心衰癥狀，則應(yīng)對(duì)使用該藥的必要性進(jìn)行重新評(píng)價(jià)，以權(quán)衡利弊。