溫軍祥，王雪，谷海龍，史有奎

1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊 261000；

2.文安縣醫(yī)院，河北 廊坊 065800；

3.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科，山東 濰坊 261000

環(huán)境污染是現(xiàn)代社會(huì)的一個(gè)重要挑戰(zhàn)，特別是在發(fā)展中國(guó)家。例如，我國(guó)政府和所有公民都在努力通過(guò)促進(jìn)節(jié)能減排的方式來(lái)減少空氣污染[1]。還有，最近的《巴黎氣候協(xié)定》(COP21，2015)等國(guó)際合作，就是為了指導(dǎo)世界從當(dāng)前嚴(yán)重的環(huán)境污染中走出來(lái)。一般來(lái)說(shuō)，空氣污染是通過(guò)空氣中微粒的實(shí)際暴露對(duì)人體造成不利影響。PM2.5(定義為顆粒物水平直徑為2.5 μm)是用來(lái)反映每日空氣污染水平的指標(biāo)。大量研究證明PM2.5空氣污染暴露與呼吸疾病的發(fā)病率和死亡率之間存在關(guān)聯(lián)[2]。強(qiáng)有力的證據(jù)已經(jīng)證明，支氣管哮喘與PM2.5暴露之間的關(guān)系最為密切[3]。本文就PM2.5 的一般理化性質(zhì)、PM2.5 與成人支氣管哮喘疾病的關(guān)系以及PM2.5 引起成人支氣管哮喘的可能相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 PM2.5 簡(jiǎn)介

1.1 PM2.5 的來(lái)源 PM2.5 的來(lái)源比較復(fù)雜，PM2.5源于不同類(lèi)型的農(nóng)村活動(dòng)[4-5]、都市[6-7]、工廠(chǎng)[8]和礦區(qū)[9-10]，以及其他相關(guān)活動(dòng)，如建筑工地和海洋活動(dòng)[11]。這些粒子產(chǎn)生的主要來(lái)源有直接排放和二級(jí)排放，其中二級(jí)排放來(lái)自不同化學(xué)物質(zhì)的混合物，如：二氧化硫(SO2)、氧化氮(NOX)、氨(NH3)和聚芳化合物。

1.2 PM2.5 的組成 PM2.5 的組成是有機(jī)(如VOC、pop)和無(wú)機(jī)[如硫酸鹽(SO4)、氯(Cl)、鉀(K)、鈣(Ca)、硝酸鹽(NO3)、金屬銅(Cu)和鋅(Zn)、水溶性離子、多環(huán)芳烴、碳]的復(fù)雜混合物[12]。BOZLAKER 等[13]報(bào)道了鋇(Ba)、溴(Br)、鎳(Ni)、鉻(Cr)、硫(S)、硅(Si)、鎂(Mg)等元素在PM2.5 中的組成可能高于其他礦物。由于PM2.5 的表面積大，并在空氣中懸浮時(shí)間長(zhǎng)，因此，增加了對(duì)呼吸道及肺部的暴露概率。

2 PM2.5與成人支氣管哮喘的關(guān)系

GUARNIERI 等[14]回顧了2009 年1 月1 日至2014年2 月28 日發(fā)表的關(guān)于環(huán)境空氣污染對(duì)哮喘影響的文獻(xiàn)，總結(jié)出環(huán)境水平的PM2.5 是成人支氣管哮喘病情加重的高危因素，并確定了一些支持PM2.5是新發(fā)哮喘病例病因的證據(jù)。ORELLANO 等[15]通過(guò)總結(jié)2000 年1 月至2016 年10 月發(fā)表的關(guān)于環(huán)境空氣污染與哮喘的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)選定的空氣污染物與哮喘惡化之間存在關(guān)聯(lián)性。劉一鵬等[16]通過(guò)調(diào)查1990 年和2010年的支氣管哮喘發(fā)病率發(fā)現(xiàn)，20年時(shí)間內(nèi)發(fā)病率較前上升了2.11%，且影響發(fā)病率上升的主要因素與PM2.5呈正相關(guān)。因此，從上述結(jié)論表明，PM2.5與成人支氣管哮喘之間有著非比尋常的聯(lián)系。

2.1 PM2.5 長(zhǎng)期暴露時(shí)間與成人支氣管哮喘之間的關(guān)系 長(zhǎng)期(數(shù)月至數(shù)年)暴露于PM2.5可以增加支氣管哮喘患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)增加死亡率。一項(xiàng)以長(zhǎng)沙市作為研究對(duì)象，通過(guò)分析2013—2017年長(zhǎng)沙城市的環(huán)境質(zhì)量數(shù)據(jù)和公共衛(wèi)生數(shù)據(jù)，以哮喘為PM2.5污染健康影響的端點(diǎn)，根據(jù)接觸反應(yīng)系數(shù)、泊松回歸模型和health-impact-assessment-related 方法，評(píng)估與PM2.5相關(guān)的健康損失，結(jié)果表明：以2017年為例，當(dāng)年P(guān)M2.5平均濃度下降到35 g/m3時(shí)，哮喘對(duì)健康損失的貢獻(xiàn)率為7.18%，當(dāng)年P(guān)M2.5 平均濃度下降到10 g/m3時(shí)，哮喘對(duì)健康損失的貢獻(xiàn)率為7.29%，PM2.5 降至35 g/m3和10 g/m3時(shí)，哮喘的超額健康效應(yīng)為前者的2.12 倍，同期，哮喘作為研究端點(diǎn)可以避免的健康損失為前者的2.33倍[17]。LIU等[18]通過(guò)納入2013—2018年約5 900 萬(wàn)普通人群的哮喘病例交叉研究發(fā)現(xiàn)：長(zhǎng)期暴露于PM2.5 與哮喘死亡率顯著相關(guān)，PM2.5 每增加一個(gè)IQR(四分位間距)，哮喘死亡率增加7%，PM2.5暴露增加哮喘死亡概率的生物學(xué)合理性，已經(jīng)得到了動(dòng)物研究和健康及哮喘患者對(duì)照暴露實(shí)驗(yàn)的支持，但其潛在機(jī)制尚未完全了解。KAMAL 等[19]通過(guò)分析2014—2015 年中國(guó)190 個(gè)城市PM 污染濃度，利用PM2.5污染數(shù)據(jù)以及不同健康終點(diǎn)的E-R函數(shù)，估算了空氣污染對(duì)健康的定量影響，計(jì)算出PM2.5污染造成的經(jīng)濟(jì)損失約占中國(guó)當(dāng)年GDP的1.02%。雖然PM2.5對(duì)于單獨(dú)個(gè)體的危險(xiǎn)性比較小，但對(duì)于整體人群的危害可是相當(dāng)可觀(guān)，尤其是患有基礎(chǔ)疾病，如糖尿病、高血壓、冠心病以及慢性支氣管炎的患者，其危害性更是厲害。

2.2 PM2.5 短期暴露時(shí)間與成人支氣管哮喘之間的關(guān)系 短期PM2.5暴露(數(shù)小時(shí)至數(shù)天)會(huì)引起哮喘患者在急診就診的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)升高。王安旭等[20]通過(guò)對(duì)2013—2015 年29 705 例我國(guó)杭州哮喘患者采用時(shí)間序列廣義相加模型及分層分析的方法，通過(guò)研究空氣污染對(duì)哮喘影響的滯后效應(yīng)發(fā)現(xiàn)，PM2.5 日均濃度與哮喘就診人次之間存在滯后效應(yīng)且其影響在滯后5 d達(dá)到最大，PM2.5濃度每升高10 μg/m3，哮喘就診人次的RR 升高1.005 6 (95% CI:1.002 1~1.009 1)。一項(xiàng)收集了中國(guó)合肥市新農(nóng)合(NRCMS)每種疾病患者的每日入院數(shù)據(jù)，并獲取2014年1 月至2016 年3 月的大氣污染物的氣象數(shù)據(jù)，采用分布滯后非線(xiàn)性模型分析，得出哮喘患者在急診就診與滯后7~14 d 的PM2.5 日均濃度有關(guān)，在滯后12 d 時(shí)達(dá)到高峰，12 d 時(shí)累積效應(yīng)達(dá)到RR=1.057(95% CI 1.010~1.104)[21]。越來(lái)越多的研究已經(jīng)認(rèn)為，PM2.5 暴露是成人支氣管哮喘發(fā)作的重要誘因之一。

3 PM2.5引發(fā)支氣管哮喘的相關(guān)分子機(jī)制

3.1 氧化應(yīng)激 哮喘是由多種細(xì)胞包括嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病[22]。哮喘的特點(diǎn)是慢性肺部炎癥和氣道高反應(yīng)性[23]。眾多研究已經(jīng)證明哮喘與PM2.5 有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，每增加10 g/m3PM2.5 暴露量，患者咳嗽癥狀發(fā)生率增加33%，咳痰癥狀發(fā)生率增加23%，呼氣峰日變化率會(huì)降低11%[24]。還有研究發(fā)現(xiàn)[25]，長(zhǎng)期暴露在PM2.5 的環(huán)境中可降低人群的1 s 用力呼氣量以及用力肺活量，加速了健康成年人肺功能的下降。哮喘發(fā)病機(jī)制中的氣道炎癥和免疫應(yīng)答機(jī)制與環(huán)境污染物PM2.5 的化學(xué)成分和大小分布有關(guān)，有報(bào)道稱(chēng)隨著科技的快速發(fā)展，其中在電子垃圾回收區(qū)中PM2.5的重金屬鉛含量顯著增加，污染區(qū)居民血液樣本中的鉛含量也隨之增加，而當(dāng)血鉛含量超過(guò)5 g/dL 時(shí)可能會(huì)誘發(fā)哮喘，這一現(xiàn)象必須引起注意[26]。因此，生活在高度污染環(huán)境的工業(yè)化城市的哮喘患者需要采取預(yù)防措施，避免支氣管哮喘暴露于PM2.5 后加重。PM2.5 還可引起炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，NF-κB信號(hào)和組蛋白經(jīng)過(guò)氧化應(yīng)激的反應(yīng)性修改之后，在肺部疾病的發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用也隨之改變[27]。在先前的研究中,短期暴露在PM2.5 的小鼠，其誘導(dǎo)炎性細(xì)胞和炎癥介質(zhì)的表達(dá)明顯增加，包括腫瘤壞死因子α、IL-6、IL-1β、c Fos和c Jun蛋白，其c Fos和c Jun蛋白具有提供給超氧化物歧化酶和一氧化氮合酶活性代謝的作用[28]。有報(bào)道稱(chēng)，在健康小鼠的研究中，低劑量短期的PM2.5暴露就可以導(dǎo)致肺表面發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，肺的氣道表面發(fā)生氣道炎癥[29]。此外，PM2.5可提高支氣管哮喘小鼠NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)的表達(dá)水平，Nrf2與氧化應(yīng)激相關(guān)[30]。還有，PM2.5暴露可增加體外IL-8的表達(dá)，IL-8的表達(dá)是通過(guò)氧化應(yīng)激和內(nèi)吞作用介導(dǎo)的[31]，由此可見(jiàn)，氧化應(yīng)激反應(yīng)與支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展存在著必然的聯(lián)系，而PM2.5 卻是引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)的引物之一。還有研究報(bào)道，PM2.5還通過(guò)阻斷Notch信號(hào)通路破壞支氣管哮喘小鼠的免疫平衡，從而增加氧化應(yīng)激[32]。例如：鼻黏膜上皮細(xì)胞暴露于PM2.5中，ROS和Nrf2水平升高，ROS和Nrf2與氧化應(yīng)激有關(guān)[33]。為了探索PM2.5的功能在哮喘的發(fā)病機(jī)制，一個(gè)研究小組揭示哮喘小鼠對(duì)PM2.5 顯示的IL-4 和IL-10 的表達(dá)，PM2.5 暴露后炎癥浸潤(rùn)和杯狀細(xì)胞化生加速，并檢測(cè)到2 型輔助T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[34]。因此通過(guò)上述各項(xiàng)研究以及通路假說(shuō)證明：PM2.5 暴露引起的呼吸道氧化應(yīng)激損傷治療策略提供相當(dāng)?shù)膮⒖純r(jià)值。

3.2 變態(tài)反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)包括Ⅰ型超敏反應(yīng)，Ⅰ型超敏反應(yīng)是指機(jī)體受到某些抗原刺激時(shí)，引起的由特異性IgE 抗體介導(dǎo)產(chǎn)生的一種免疫應(yīng)答，表現(xiàn)為局部或全身的生理功能紊亂。具有明顯個(gè)體差異和遺傳傾向。有研究證實(shí)，當(dāng)過(guò)敏原附著于1 μm大小的顆粒微球上，可比同等劑量的可溶過(guò)敏原刺激出更加嚴(yán)重的過(guò)敏性哮喘癥狀[35]。在過(guò)敏原刺激下漿細(xì)胞可產(chǎn)生特異性IgE，附著在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面，當(dāng)再次受到同一過(guò)敏原刺激時(shí)便會(huì)使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺和白三烯等。

3.3 氣道重塑 氣道重塑以氣道慢性炎癥為發(fā)生基礎(chǔ)，表現(xiàn)為氣道上皮細(xì)胞黏液化生、平滑肌肥大/增生、上皮下膠原沉積和纖維化、血管增生等。最主要的轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子β(TGF-β)具有廣泛調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖分化、促進(jìn)結(jié)締組織蛋白合成的作用。TGF-β1 可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞過(guò)度合成、分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)基底膜增厚和基底硬度增加，加劇氣道重塑[36]。一項(xiàng)關(guān)于PM2.5 高暴露與低暴露的人群肺組織切片研究[37]也證實(shí)了這一結(jié)論，結(jié)果顯示PM2.5 較高地區(qū)人群的氣道壁纖維組織增厚、肌細(xì)胞大量增生。

4 展望

綜上所述，調(diào)查PM2.5 對(duì)支氣管哮喘疾病的影響是至關(guān)重要的，因?yàn)樵S多人口目前正在經(jīng)歷嚴(yán)重污染。目前，PM2.5 各個(gè)成分誘發(fā)支氣管哮喘的具體機(jī)制研究并不確切，但根據(jù)相關(guān)的機(jī)制可以研發(fā)相應(yīng)的分子靶向治療藥物或者篩選安全便攜的方式對(duì)哮喘易感人群藥物預(yù)防有一定的前景，從而抑制或減輕哮喘發(fā)作。