張小波

（1.廣州華佑戒毒醫(yī)院，廣州 510800；2.北京昌平華佑醫(yī)院，北京 102200）

右美沙芬（dextromethorphan, DM）為左嗎啡喃的右旋異構(gòu)體，因具有非麻醉性中樞性鎮(zhèn)咳作用而廣泛用于臨床鎮(zhèn)咳治療已有40 年。DM 又是低親和力性、非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，近幾年來被用于緩解急慢性疼痛、神經(jīng)保護(hù)及相關(guān)疾病的治療[1]。由于DM 鎮(zhèn)咳作用與可待因相等或稍強(qiáng)，與其受體的親和力較低，治療劑量下不良反應(yīng)較少，神經(jīng)和精神毒性及心血管反應(yīng)很少，安全范圍廣，兒童和老人均可使用，治療劑量下長期使用無成癮性和耐受性[1]，具有顯著的優(yōu)點，為鎮(zhèn)咳類非處方藥藥品，藥店也不限購，但隨之而來的大劑量藥物濫用現(xiàn)象逐漸引起了人們的關(guān)注，臨床研究和基礎(chǔ)研究均發(fā)現(xiàn)右美沙芬存在著較為嚴(yán)重的濫用與依賴性現(xiàn)象。

筆者在成癮科臨床工作中觀察發(fā)現(xiàn)，人們普遍對右美沙芬的成癮性認(rèn)識不足，藥品監(jiān)管部門對右美沙芬的銷售管理存在漏洞，導(dǎo)致該藥在我國有著較為嚴(yán)重的濫用趨勢，因長期濫用成癮而就診于成癮科的患者并不鮮見。筆者近期收集相關(guān)文獻(xiàn)資料，就右美沙芬國內(nèi)外濫用背景、成癮風(fēng)險機(jī)制、現(xiàn)行防治策略等問題進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，擬與同道交流。

1 右美沙芬在國內(nèi)外青少年群中有比較嚴(yán)重的濫用趨勢

在歐美國家，右美沙芬的濫用不是一個新現(xiàn)象，已經(jīng)發(fā)展成為一種新的趨勢，右美沙芬一般是由藥販自己裝成膠囊，并對外出售[2]。

2005 年，F(xiàn)DA 關(guān)注右美沙芬的濫用情況，并發(fā)出不要濫用右美沙芬的警告。國外有5 名青少年因服用粉狀的右美沙芬膠囊而致死的報道[3]。

2006 年，美國加利福尼亞大學(xué)臨床藥學(xué)系發(fā)表了“1999—2004 年右美沙芬在青少年中濫用的增長趨勢”，該研究顯示，在加利福尼亞中毒控制系統(tǒng)收集的數(shù)據(jù)中，右美沙芬濫用的比例從1999 年（占2.3%）到2004 年（占21.5%）6 年間增加了10 倍。濫用人群集中在9～ 17 歲年齡段（占74.5%），且這一人群6 年間濫用的比例增加了近15 倍，即從1999 年的1.1%增至2004 年的16.8%。指出右美沙芬濫用的高頻人群集中在15～ 16 歲年齡段[4]。

2009 年，美國報道了5 名男性青少年因通過互聯(lián)網(wǎng)購買右美沙芬濫用而致死的病例。這5 名青少年純粹是因為娛樂目的而大劑量注射右美沙芬中毒而死[5]。

國內(nèi)右美沙芬藥物依賴病例報告不多，何日輝等 人[6]報道1 例17 歲女學(xué)生“反復(fù)濫用右美沙芬2 年”的個案：患者服藥后覺得頭暈，大腦一片空白，煩惱情緒得到了充分的釋放；停藥則有煩躁、頭痛、失眠等負(fù)性情緒體驗；長期生活懶散、情緒不穩(wěn)定、易怒、失眠，經(jīng)常陷入悔恨、自責(zé)和內(nèi)疚情緒中，曾有服藥自殺的念頭；和父母關(guān)系惡化，家庭關(guān)系受到極大的破壞。

奚瑋等人于2019 年報道[7]1 例青年男子“服用氫溴酸右美沙芬片5 年”的個案：患者服藥后即情緒興奮不已，整夜玩手機(jī)，已嚴(yán)重影響生活和家庭，如家人強(qiáng)制其停止服藥，患者即行為沖動，以暴力相挾購藥服食，家人多次報警未果。

張小波[8]報道兩例20 余歲青年男性右美沙芬成癮者：例1 反復(fù)口服右美沙芬片6 年，由初起每次2～3 片，每日12 片，到最高每次30～40 片，最大日劑量達(dá)120 片，另有冰毒、K 粉、美沙酮等多藥濫用；例2 右美沙芬止咳水替代奧亭止咳水持續(xù)口服2 年余，初始日服1～2瓶（120 ml/瓶），服后感覺效果比奧亭好，體驗到愉悅、舒適和身體放松。1 年后用量增加，最高達(dá)5～6 瓶/d，另嗜檳榔。

徐豐清等[9]報道兩例右美沙芬依賴，一例18 歲，待業(yè)，持續(xù)服用氫溴酸右美沙芬片1 年多時間，每日20 片左右（15 mg/片），致使精神恍惚、不思飲食，不愿工作；另一例30 歲男，無業(yè)，2012 年時在別人慫恿下服用某止咳糖漿，后開始服用氫溴酸右美沙芬片，用量漸增，最大日劑量達(dá)30 余片（15 mg/片），服藥后出現(xiàn)了精神恍惚、口齒不清、易激動等現(xiàn)象。

國內(nèi)右美沙芬片劑常見規(guī)格是15 mg*12 片/盒，右美沙芬口服液常見規(guī)格是120 ml：180 mg/瓶，即1瓶120 ml 右美沙芬口服液與12 片右美沙芬片相當(dāng)。

分析國內(nèi)外右美沙芬濫用流行情況，可以發(fā)現(xiàn)右美沙芬濫用具有以下特點：①右美沙芬濫用呈逐年遞趨勢；②濫用者多為青少年人群；③大劑量（一次性服用DM劑量超過120 mg 或者2 mg/kg）服藥后即可產(chǎn)生PCP樣致幻作用[1]，可體驗到明顯欣快感，因而具有成癮性；④右美沙芬銷售缺少有效監(jiān)管。在國內(nèi)藥店，該藥為非處方藥，可隨意購買。

筆者臨床發(fā)現(xiàn)，右美沙芬濫用或成癮者的家人對該藥的成癮性基本不了解，一直以為患者是為了止咳而購買服用，幾乎不會監(jiān)管，若非患者身體出現(xiàn)異常損害，亦不會來醫(yī)院戒治。由此推測，服用右美沙芬成癮來醫(yī)療機(jī)構(gòu)求治者僅為右美沙芬藥物濫用人群的冰山一角。

2 右美沙芬成癮機(jī)制探討

國內(nèi)外DM 濫用的上升趨勢表明，大劑量使用DM顯然是能令人成癮的。

DM 是左嗎啡喃的右旋異構(gòu)體，又是低親和力性、非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑，其成癮機(jī)制目前尚未明確，但很多NMDA 受拮抗劑被濫用，卻是不爭的事實，其中苯環(huán)利啶（phency clidine, PCP）和氯胺酮（ketamine、K 粉）廣為人知。

PCP 是NMDA 受體拮抗劑，亦是毒品中的一種，被歸為有致幻作用的神經(jīng)活性藥物，能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起感覺和情緒上的變化，導(dǎo)致自我歪曲和思維分裂，使人脫離現(xiàn)實，有時還可能引起精神病行為[10-11]。DM 與PCP 受體有較高的親和力，超大劑量使用可發(fā)生興奮、精神錯亂、呼吸抑制和共濟(jì)失調(diào)，一次性服用DM 劑量超過120 mg 或者2 mg/kg（為治療劑量的5～10 倍）即可產(chǎn)生PCP 樣致幻作用[1]。

氯胺酮也是一種NMDA 受體拮抗劑，一方面可抑制丘腦-新皮質(zhì)系統(tǒng)，選擇性地阻斷痛覺，具有鎮(zhèn)痛及分離性麻醉作用；另一方面，氯胺酮對邊緣系統(tǒng)具有興奮作用[12-13]；有研究表明，抑制NMDA 受體活性的藥物能夠抗抑郁[14]，長期應(yīng)用藥物治療抑郁癥能夠引起NMDA 受體活性改變[15]，而無論是基礎(chǔ)研究還是臨床研究結(jié)果都表明，目前抗抑郁效果最好的藥物是氯胺酮，具有快速抗抑郁作用，但由于氯胺酮有致幻性、成癮性等嚴(yán)重副作用，所以使用較為受限。

已有臨床研究表明[16-18]，與氯胺酮相類似的右美沙芬，也能夠抑制NMDA 受體活性，也具有較強(qiáng)的抗抑郁作用，且呈劑量依賴性。對于治療抵抗的雙相情感障礙或單相抑郁癥患者，服用右美沙芬/奎尼丁或DM 單藥給藥劑量加倍，可在1～2 天內(nèi)獲得情緒改善。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)[19], DM 抗抑郁作用是在NMDA 受體及L-精氨酸-NO-cGMP 信號通路參與下，通過抑制eNOS 和nNOS 發(fā)揮作用。而情緒改善或獲得正性感覺，往往是服藥者再次渴求使用藥物的動力。

分析見諸文獻(xiàn)報道的病例可以發(fā)現(xiàn)，長期濫用者在服用右美沙芬后，均能引起感覺和情緒上的變化，出現(xiàn)心情愉快、舒適、精神興奮、醉酒樣、欣快感等正性體驗，而停用后則出現(xiàn)心煩、坐立不安、頭痛、頭暈、失眠、流涕等戒斷反應(yīng)，明顯對右美沙芬形成藥物 依賴。

綜上，DM 屬于非競爭性NMDA 受體拮抗劑，可產(chǎn)生與苯環(huán)利啶、氯胺酮類似的藥理效應(yīng)，濫用者在較大劑量服用DM 后可出現(xiàn)認(rèn)知和情緒的改變，表現(xiàn)為注意力不集中、大腦空洞感、口齒含糊、興奮沖動、醉酒樣、心情愉悅欣快等體驗，正性情緒明顯，易形成對DM 藥物刺激的注意偏向，導(dǎo)致反復(fù)強(qiáng)迫性覓藥行為而成癮，停止用藥后則出現(xiàn)坐立不安、暴躁易怒、頭痛頭暈、心煩失眠等，負(fù)面情緒反應(yīng)明顯，為緩解負(fù)性情緒又再次使用，形成負(fù)性強(qiáng)化，惡性循環(huán)之下加劇了成癮程度。

3 右美沙芬成癮的防治策略

3.1 右美沙芬成癮的治療

DM 成癮后的戒斷癥狀，主要表現(xiàn)為焦慮、抑郁、躁狂等情緒障礙、甚至幻覺妄想等精神障礙[5-8]。治療建議參照《苯丙胺類興奮劑相關(guān)障礙臨床診療指南》[20]，采用生物、心理及社會干預(yù)在內(nèi)的綜合治療方法來進(jìn)行，包括非藥物治療方法和藥物治療方法，治療目標(biāo)是使患者維持物質(zhì)戒斷，促進(jìn)生理、心理和社會功能的全面康復(fù)。非藥物治療方法即心理、行為、理療等。藥物治療方法包括營養(yǎng)支持、補(bǔ)液促代謝、神經(jīng)修復(fù)等對癥及支持處理和精神藥物治療，如出現(xiàn)心煩焦慮、抑郁躁狂等情緒及心境障礙者，可使用苯二氮 類、丁螺環(huán)酮、曲唑酮、氟西汀、米氮平、丙戊酸鈉緩釋片等藥物；出現(xiàn)精神病性癥狀者，則予相應(yīng)抗精神病藥物治療，可選用非典型抗精神病藥物如奧氮平、利培酮等。

臨床發(fā)現(xiàn)，右美沙芬成癮者可能易伴多物質(zhì)濫用，在進(jìn)行脫癮治療時，要取得好的療效需要堅持以下幾點；一是多物質(zhì)濫用或依賴應(yīng)同時治療；二是脫癮治療時間應(yīng)足夠長；三是心理治療特別是認(rèn)知行為的干預(yù)要 足夠。

3.2 右美沙芬濫用及成癮的預(yù)防

《2008 年國際麻醉品管制局報告》指出[21]，不受國際管制的DM 的濫用似乎在增加，各國政府似宜考慮是否應(yīng)當(dāng)采取額外的管制措施。

在國內(nèi)，右美沙芬片及口服液屬于非處方藥，零售市場可不憑醫(yī)師處方售賣，其成癮的潛質(zhì)在青少年人群中易引起流行，服用此藥并形成依賴者并不少見，這提醒我們應(yīng)重視此類藥品的監(jiān)管，加強(qiáng)對此類藥物成癮的預(yù)防。筆者在認(rèn)為：首先，右美沙芬應(yīng)例為處方藥，無醫(yī)師處方不得零售，醫(yī)師在開具處方前應(yīng)對患者及家屬就該藥的不良反應(yīng)及成癮性進(jìn)行充分告知；其次，藥品說明書上應(yīng)該警示：長期大劑量濫用具有成癮性。