周孝錢，黎志福

（株洲市藥品審評(píng)認(rèn)證與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心監(jiān)測(cè)室，湖南 株洲 412000）

右美沙芬（Dextromethorphan，DM）又名美沙芬、右甲嗎喃，是1950 年瑞士研究人員通過(guò)改造嗎啡結(jié)構(gòu)，重新合成的右旋性嗎啡衍生物。國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)其臨床適應(yīng)證為上呼吸道感染（如感冒、咽炎）、支氣管炎等引起的咳嗽[1]。隨著右美沙芬在臨床上的廣泛使用，近年來(lái)越來(lái)越多的右美沙芬中毒[2]和濫用個(gè)例[3]被陸續(xù)報(bào)道，其濫用形勢(shì)日趨嚴(yán)峻。筆者在監(jiān)測(cè)工作中發(fā)現(xiàn)氫溴酸右美沙芬片通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)銷售流入娛樂(lè)場(chǎng)所被超量使用，呈現(xiàn)人員聚集性等新的流行趨勢(shì)，存在濫用風(fēng)險(xiǎn)和安全隱患。本文對(duì)氫溴酸右美沙芬片通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)銷售流入娛樂(lè)場(chǎng)所濫用及風(fēng)險(xiǎn)等情況進(jìn)行分析，期望引起有關(guān)部門重視，并為制訂相應(yīng)對(duì)策提供依據(jù)。

1 氫溴酸右美沙芬片互聯(lián)網(wǎng)銷售情況

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

2020 年，某24 小時(shí)營(yíng)業(yè)藥店向我處報(bào)告，近期店內(nèi)氫溴酸右美沙芬片互聯(lián)網(wǎng)銷售數(shù)量明顯增加且收貨地址為酒吧等娛樂(lè)場(chǎng)所，通過(guò)調(diào)查后監(jiān)管部門采取了控制措施。后期筆者通過(guò)該藥店計(jì)算機(jī)銷售系統(tǒng)（上海某軟件股份有限公司開發(fā)維護(hù)）登錄查詢獲取了Online To Offline（o2o）模式下2020 年7 月1 日至12 月30 日氫溴酸右美沙芬片的銷售數(shù)據(jù)，包含o2o 訂單號(hào)、客戶下單時(shí)間、收貨人姓名、收貨詳細(xì)地址、聯(lián)系電話、訂單明細(xì)等。因涉及數(shù)據(jù)隱私等原因，部分信息已作處理，規(guī)整后的氫溴酸右美沙芬片o2o 銷售數(shù)據(jù)見表1。

1.2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)

該藥店通過(guò)o2o 模式銷售氫溴酸右美沙芬片27 單，計(jì)氫溴酸右美沙芬片（規(guī)格：15 mg×12 片×2 板）44 盒，涉及11 個(gè)收貨地址（編號(hào)為地址分類+數(shù)字）和10 名收貨人（收貨人姓名和電話一致確認(rèn)為同一客戶，編號(hào)為客戶+數(shù)字）。

1.2.1 氫溴酸右美沙芬片收貨人地址情況

藥店互聯(lián)網(wǎng)銷售的氫溴酸右美沙芬片收貨地址有5 家娛樂(lè)場(chǎng)所（KTV1、KTV2、酒吧、網(wǎng)吧1 和網(wǎng)吧2）、2 家酒店（酒店1、酒店2）、3 個(gè)住宅和1 家服裝店，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示收貨地址為娛樂(lè)場(chǎng)所（KTV、酒吧、網(wǎng)吧）的氫溴酸右美沙芬片有21 盒，占比47.73%；地址為酒店的17 盒，占比38.64%，見表2。考慮到部分酒店設(shè)有KTV 等娛樂(lè)場(chǎng)所，推測(cè)該藥店互聯(lián)網(wǎng)銷售的氫溴酸右美沙芬片流入娛樂(lè)場(chǎng)所的比例可能更高。

表2 藥店2020 年7—12 月氫溴酸右美沙芬片互聯(lián)網(wǎng)銷售情況

1.2.2 氫溴酸右美沙芬片的超量使用情況

根據(jù)氫溴酸右美沙芬片說(shuō)明書的用法用量（口服，成人15～30 mg/次，3～4 次/d）和注意事項(xiàng)（用藥7 d，癥狀未緩解，請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師），成人用藥劑量為120 mg/d×用藥7 d，折算為藥店銷售的氫溴酸右美沙芬片2.34 盒，7 d 內(nèi)購(gòu)藥≥3盒，可視為超量使用。

統(tǒng)計(jì)7 d 內(nèi)購(gòu)藥≥3 盒的情況有6 種情形，涉及6 位客戶通過(guò)19 筆互聯(lián)網(wǎng)訂單購(gòu)買35 盒氫溴酸右美沙芬片，占同期內(nèi)互聯(lián)網(wǎng)銷售氫溴酸右美沙芬片的79.54%。其中2 d 內(nèi)購(gòu)藥≥4 盒的情形，占同期內(nèi)互聯(lián)網(wǎng)銷售氫溴酸右美沙芬片的40.91%，有多名客戶1 天內(nèi)購(gòu)藥≥4 盒，見表3。

表3 超量使用氫溴酸右美沙芬片情況統(tǒng)計(jì)

1.3 右美沙芬流入娛樂(lè)場(chǎng)所和超量使用情況

文中統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，該藥店互聯(lián)網(wǎng)銷售的氫溴酸右美沙芬片有47.73%流入娛樂(lè)場(chǎng)所，互聯(lián)網(wǎng)銷售的氫溴酸右美沙芬片有79.54%存在超量使用的情況。值得注意的是，有3 位客戶購(gòu)買的14 盒氫溴酸右美沙芬片流入娛樂(lè)場(chǎng)所的同時(shí)又存在超量使用的情況，客戶1 通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)下單6 次購(gòu)藥14 盒，收藥地址涉及酒吧、網(wǎng)吧、KTV 等娛樂(lè)場(chǎng)所和酒店，說(shuō)明氫溴酸右美沙芬片流入娛樂(lè)場(chǎng)所并被多次被超量使用，具備了一定的聚集流行的新趨勢(shì)，可以推測(cè)右美沙芬在娛樂(lè)場(chǎng)所出現(xiàn)了濫用。

2 右美沙芬使用風(fēng)險(xiǎn)及安全問(wèn)題

2.1 超量使用可引起精神異常等風(fēng)險(xiǎn)

馬丁代爾藥物大典規(guī)定成人使用右美沙芬24 h內(nèi)劑量通常不能超過(guò)120 mg[4]。正常使用右美沙芬是安全有效的，但是超量使用可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重機(jī)體傷害或其他不良事件。國(guó)內(nèi)右美沙芬產(chǎn)品的說(shuō)明書記載超量使用可引起神志不清、支氣管痙攣和呼吸抑制。除此之外，國(guó)內(nèi)外還有超量使用右美沙芬致心肌損傷、精神障礙[5]、心跳驟停[6]、攻擊性行為和急性中毒致死[7]的報(bào)道。其中精神障礙報(bào)道較多，超量使用者主要表現(xiàn)為幻覺異常（如幻聽、幻視）、興奮異常（欣快、不易疲倦）和妄想異常（夸大妄想和被害妄想），甚至出現(xiàn)了攻擊、自殺和殺人的行為[8]。

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中有客戶一天內(nèi)購(gòu)買4 盒及以上氫溴酸右美沙芬片，另有客戶短期內(nèi)多次購(gòu)買氫溴酸右美沙芬片，且都存在有娛樂(lè)場(chǎng)所內(nèi)超量使用的情況。娛樂(lè)場(chǎng)所的氛圍和環(huán)境復(fù)雜，加之酒精、含咖啡因飲料或其他攝入物等刺激條件會(huì)進(jìn)一步加劇超量使用右美沙芬出現(xiàn)的興奮、幻聽、幻視、沖動(dòng)等行為的程度，給使用者或社會(huì)帶來(lái)不可挽回的損失。既往研究曾報(bào)道過(guò)因娛樂(lè)目的超量使用右美沙芬導(dǎo)致19 例使用者死亡的事件[9]。

2.2 長(zhǎng)期大劑量使用可致成癮等風(fēng)險(xiǎn)

眾所周知，許多非競(jìng)爭(zhēng)性的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑被濫用具有成癮性，氯胺酮（K 粉）就名列其中。右美沙芬作為低親和度的NMDA 受體拮抗劑，長(zhǎng)期大劑量使用亦可致成癮和精神依賴[4]。大劑量使用右美沙芬可出現(xiàn)明顯的PCP 樣致幻作用，給使用者帶來(lái)“良好的體驗(yàn)”感，同時(shí)其劑量依賴性的抗抑郁作用能讓使用者情緒改善或獲得正性感覺。停用右美沙芬后會(huì)出現(xiàn)明顯的戒斷癥狀，促使使用者繼續(xù)覓藥，形成惡性循環(huán)，加劇成癮程度。段煉等[10]對(duì)右美沙芬濫用者的臨床資料回顧分析認(rèn)為，右美沙芬的成癮形成快速且明顯。其依賴性的表現(xiàn)與阿片類物質(zhì)相似，依賴性為中等強(qiáng)度。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中就有客戶在6 個(gè)月內(nèi)多次購(gòu)買右美沙芬并流入娛樂(lè)場(chǎng)所的情況，不排除為藥物成癮。此外，右美沙芬制劑還具有使用方便、價(jià)廉易得、起效迅速、藥效持久等屬性或特點(diǎn)，可能導(dǎo)致右美沙芬成為娛樂(lè)場(chǎng)所某些使用者或群體的首選。而幻覺異常、易激惹和沖動(dòng)行為等，促使右美沙芬濫用者成為公眾場(chǎng)合潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。

2.3 社會(huì)公眾缺乏安全信息方面的認(rèn)識(shí)

右美沙芬臨床上主要用于干咳，但有文獻(xiàn)中右美沙芬還用于自行戒斷阿片類物質(zhì)或用于該類物質(zhì)購(gòu)買困難情況下的替代品，甚至作為毒品的替代物質(zhì)使用[10-11]，其可能與有社會(huì)公眾對(duì)右美沙芬安全信息認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。通過(guò)MCDEX PC 查閱國(guó)內(nèi)右美沙芬口服制劑說(shuō)明書，藥物安全性信息方面不良反應(yīng)提示有神經(jīng)系統(tǒng)如頭暈頭痛、胃腸道系統(tǒng)如惡心、皮膚及附件系統(tǒng)如皮膚過(guò)敏等比較輕微的傷害，停藥后均可自行消失。一般治療劑量不抑制呼吸，長(zhǎng)期服用無(wú)成癮性和耐受性，過(guò)量使用可引起神志不清，支氣管痙攣，呼吸抑制。盡管2005 年美國(guó)FDA 發(fā)出禁止濫用右美沙芬的警告，但是關(guān)于右美沙芬的說(shuō)明書普遍缺乏右美沙芬依賴性方面的研究數(shù)據(jù)或安全信息方面的警示，一定程度上影響了使用者對(duì)右美沙芬安全性的判斷。對(duì)于部分初次濫用右美沙芬者，更多的是從同伴處獲知右美沙芬PCP 樣作用，而對(duì)其成癮性缺乏了解，直到出現(xiàn)機(jī)體損傷后就診醫(yī)療機(jī)構(gòu)才暴露出來(lái)。

2.4 OTC 管理不能控制其濫用趨勢(shì)

國(guó)際上關(guān)于右美沙芬濫用形勢(shì)日趨嚴(yán)峻[12]，濫用者以青少年和年輕人為主[13-14]。國(guó)內(nèi)首次報(bào)道右美沙芬濫用個(gè)例以來(lái)，其濫用病例逐漸增多[15]，國(guó)家藥物濫用監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)到右美沙芬濫用病例亦逐年增長(zhǎng)[16]，因右美沙芬成癮到醫(yī)院就診的患者也并不鮮見。右美沙芬的濫用一定程度上與右美沙芬的易獲取性有關(guān)，因國(guó)內(nèi)右美沙芬口服制劑均按甲類非處方藥管理，在任何一個(gè)藥店或診所可輕易購(gòu)買且無(wú)數(shù)量限制。OTC 管理已不能有效控制右美沙芬濫用趨勢(shì)。

3 右美沙芬使用安全建議

3.1 提高藥品安全信息的可認(rèn)知度

藥品說(shuō)明書是社會(huì)公眾獲知藥品安全信息最主要的途徑。在規(guī)范藥品說(shuō)明書中增加警示信息，可以有效提高社會(huì)公眾對(duì)右美沙芬安全性的認(rèn)知度。建議在藥品說(shuō)明書增加右美沙芬不良反應(yīng)內(nèi)容并加強(qiáng)不良反應(yīng)的收集，規(guī)定相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)在說(shuō)明書中標(biāo)示禁止超量使用右美沙芬，并增加藥物成癮性的警示信息。同時(shí)，建議生產(chǎn)企業(yè)開展藥物依賴性方面的研究。

3.2 改變右美沙芬制劑的易獲取性

超量使用右美沙芬應(yīng)作為精神異常和躁狂行為的潛在影響因素，為防止使用者發(fā)生暴力或自毀行為，改變右美沙芬易獲取性并控制數(shù)量顯然是最為有效的手段。①建議有關(guān)部門開展右美沙芬成癮性及潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，考慮將該藥物轉(zhuǎn)為處方藥管理。②建議在最小包裝右美沙芬的含量和可購(gòu)買藥物數(shù)量方面做出有效控制。③建議參考國(guó)際上限制對(duì)18 歲[17]以下人員銷售含右美沙芬成分的藥品，在國(guó)內(nèi)對(duì)某些特定人群限制購(gòu)買。

3.3 采用有效手段進(jìn)行宣傳和監(jiān)測(cè)

鑒于右美沙芬濫用者隱蔽和難以被調(diào)查的特點(diǎn)，建議針對(duì)社會(huì)公眾，特別是青少年人群，深入開展藥物濫用的宣傳教育，提高自覺防范藥物濫用的意識(shí)。而通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)銷售對(duì)右美沙芬濫用情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)的模式，應(yīng)作為有關(guān)部門管控藥物濫用相互交流和信息共享的有效手段。