周 媛，王勝楠，廖 琳

(1.山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)，山東 濟(jì)南250000；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，山東 濟(jì)南250014)

如今，糖尿病已成為引起全世界關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。除了眾所周知的1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)外，隨著研究的不斷發(fā)現(xiàn)，越來越多的特殊類型的糖尿病及其基因突變被發(fā)現(xiàn)。青少年發(fā)病的成年型糖尿病(maturity-onset diabetes of the young，MODY)是由于β細(xì)胞功能障礙而發(fā)生的高度異質(zhì)性單基因遺傳病，以常染色體顯性遺傳方式遺傳[1]。自20世紀(jì)90年代分子基因檢測技術(shù)取得突破以來，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)14個(gè)基因(GCK、HNF-4α、HNF-1α、PDX/IPF-1、HNF-1β、NEU-ROD-1、KLF11、CEL、PAX4、INS、BLK、ABCC8、KCNJ11、APPL1)已被證實(shí)與MODY相關(guān)[2,3]。其中，最為常見的MODY類型之一便是MODY2(10%-60%)[4]，它是由葡萄糖激酶(Glucokinase，GCK)基因的異質(zhì)失活突變引起的，因此也被稱為GCK-MODY，本文從相關(guān)基因的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)及診療方面進(jìn)行介紹，為MODY2的診療提供依據(jù)。

1 概述

GCK在葡萄糖穩(wěn)態(tài)和葡萄糖代謝調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用。葡萄糖激酶基因雜合失活突變，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌功能缺陷引起家族性的、輕度空腹血糖升高，稱為MODY2，又稱GCK-MODY[5]?；加蠱ODY2的個(gè)體，通常葡萄糖穩(wěn)態(tài)維持在較高的調(diào)定點(diǎn)，以及其他臨床特征例如無癥狀、輕度的空腹高血糖血癥(5.4-8.3 mmol/L)和糖化血紅蛋白升高(5.8%-7.6%)[6]。MODY2的發(fā)病率相對較低，根據(jù)最新研究顯示，我國MODY2的患病率約為1.3%[7]。其診斷依靠基因分析，與常見的1型或2型糖尿病相比并發(fā)癥較少，通常不需要藥物治療[8]。

2 MODY2發(fā)病機(jī)制

GCK酶是一種糖酵解酶，是己糖激酶家族四大成員之一，主要存在于胰島β細(xì)胞和肝細(xì)胞，可以催化葡萄糖轉(zhuǎn)化為6-磷酸葡萄糖[9]，是葡萄糖代謝的第一步，在胰島β細(xì)胞和肝細(xì)胞中發(fā)揮不同的作用[10]。

GCK是胰島β細(xì)胞中的關(guān)鍵調(diào)控酶，也是胰島β細(xì)胞的葡萄糖傳感器，對胰島素的釋放產(chǎn)生重要的作用[11,12]：當(dāng)血糖的濃度升高時(shí)，胰島β細(xì)胞中的GCK活性增強(qiáng)，促進(jìn)糖代謝，產(chǎn)生ATP，關(guān)閉胰島β細(xì)胞表面中的K+通道，Ca2+內(nèi)流，使得胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而降低血糖[13,14]。初期Byrne等人[15]研究指出在MODY2患者中，由于GCK基因雜合突變使得葡萄糖激酶的活性降低，胰島β細(xì)胞降低了對葡萄糖的敏感性，給定葡萄糖水平下的胰島素分泌減少，提高了胰島素分泌閾值。因此，與對照組相比，MODY2患者空腹血糖值較高。

肝細(xì)胞中GCK的活性受胰島素調(diào)節(jié)，進(jìn)食后血糖升高，血漿胰島素升高，進(jìn)而GCK活性增強(qiáng)，使6-磷酸葡萄糖生成增多，糖原合成增加[16]。Velho等人[17]的研究顯示患有MODY2的患者餐后肝糖原的產(chǎn)生減少，葡萄糖異生增加；Byrne等人[15]證實(shí)患有MODY2的受試者通過生理上的胰島素濃度降低了對肝臟葡萄糖生成的抑制，糖異生率的增加可能導(dǎo)致MODY2患者的高血糖；Hayashi等人[18]也通過研究更進(jìn)一步支持：在MODY2個(gè)體中，肝臟葡萄糖循環(huán)降低，內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生異常增高，與血糖濃度相關(guān)。因此GCK基因雜合突變患者會有高血糖表現(xiàn)。

3 MODY2流行病學(xué)

在世界范圍內(nèi)，青少年發(fā)病成年型糖尿病并不常見，常被誤診為1型或2型糖尿病[19,20]。在歐洲，MODY約占糖尿病總?cè)丝诘?%-2%[21]，其中，80%英國的MODY患者被誤診為1型或2型糖尿病[22]。中國對MODY研究起步較晚，相關(guān)報(bào)道較少，在今年的一項(xiàng)研究中指出，在中國普通人群中，MODY2的患病率約為1.3%[7]，與歐美國家的發(fā)病率大致相似。GCK基因突變在其他種族中也有報(bào)道，在遠(yuǎn)東和南亞人群的患病率與英國人群相似[23-25]。值得注意的是，MODY2診斷率與診斷方法關(guān)系密切。研究表明，在英國有60000人患有MODY2，但只有1%的人進(jìn)行過遺傳診斷[22]。MODY2診斷不足的原因有很多，首先，多數(shù)患者表現(xiàn)為無癥狀的空腹血糖升高，使得就診率不高；其次，許多MODY2病例被錯(cuò)誤地歸類為1型或2型糖尿病或空腹血糖受損[22]；最后，醫(yī)療及衛(wèi)生保健專業(yè)人員對MODY缺乏了解，基因檢測的成本相對較高也影響了診斷率。及時(shí)、正確診斷MODY2患者可以避免過度診療，有助于患者的有效防治以及對其家屬的糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)評估提供理論依據(jù)[26]。

4 MODY2的臨床特征及診斷

MODY2的確診依靠基因檢測，而基因檢測需結(jié)合MODY2的臨床特征。MODY2的主要臨床特征如下：①空腹血糖輕度升高，一般血糖波動在5.4-8.3 mmol/L[6]，血糖水平在較長時(shí)間內(nèi)(數(shù)月至數(shù)年)內(nèi)保持穩(wěn)定，極少隨年齡增長而惡化[27,28]。②HbA1c通常略高于正常水平，很少超過7.5%[6]。③餐后血糖增量相對較低，70%患者在口服葡萄糖耐受試驗(yàn)期間，2小時(shí)葡萄糖增量≤3 mmol/L[29]。④患者父母可能血糖正?；蛞环交加休p度血糖升高，但對血糖正常的父母進(jìn)一步行基因檢測，除一些患者的基因突變屬于從頭開始的突變外[30]，多數(shù)可查出GCK基因存在雜合突變[31]。

MODY2其他的臨床特征包括：(1)盡管隨年齡增長β細(xì)胞功能呈進(jìn)行性下降，但下降程度相對較輕[32,33]；(2)胰島自身抗體可為陽性，但多表現(xiàn)為陰性[34][29]；(3)可發(fā)生于任何年齡段，多以青少年為主；(4)MODY2中的輕度高血糖一般低于腎閾值，因此，很少見到糖尿、多尿癥、多飲、體重減輕等相關(guān)癥狀?；颊咄ǔＪ怯捎谄渌“Y行血液檢查、女性妊娠期檢查或健康查體偶然發(fā)現(xiàn)葡萄糖升高[21]進(jìn)而診斷MODY2；(5)約50%的攜帶者可能患有妊娠糖尿病[35]，研究發(fā)現(xiàn)，妊娠糖尿病中有6%可伴GCK突變，因此伴糖尿病的妊娠婦女，應(yīng)注意以下三點(diǎn):①持續(xù)性空腹高血糖;②OGTT中2hPG輕度升高(一般<3 mmol/L);③輕度高血糖家族史;(6)升高的空腹血糖與BMI無明顯相關(guān)[36]；(7)極少需要口服降糖藥物或胰島素治療。

除臨床特征外，35歲以下被診斷為糖尿病的患者，可通過在歐洲高加索人群中開發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)化的MODY概率計(jì)算器[37]來計(jì)算MODY發(fā)生的概率。該模型可在www.diabetesgenes.org.中找到。MODY2的確診依靠基因檢測。目前多個(gè)國家的研究學(xué)者提出有以下病史特點(diǎn)的患者進(jìn)行基因檢測：①空腹血糖輕度升高，并且時(shí)間較長，高達(dá)數(shù)月或者多年，并且糖化血紅蛋白輕度升高；②父母沒有糖尿病或父母血糖輕度增高且沒有相關(guān)并發(fā)癥；③OGTT 2h血糖的增值在3 mmol/L以下。或者可以通過上述標(biāo)準(zhǔn)化的MODY概率計(jì)算器計(jì)算MODY患病概率，概率較高時(shí)可行基因檢測。

人們使用不同的基因檢測方法進(jìn)行MODY相關(guān)致病基因突變的篩查，包括連鎖分析、直接測序法、變性高效液相色譜、Southern雜交、熒光原位雜交、比較基因組雜交法、短熒光片段定量多重PCR技術(shù)(QMPSF)、多重鏈接探針擴(kuò)增技術(shù)(MLPA)等方法[38]。在連鎖分析的幫助下，F(xiàn)roguel等人[39]首次報(bào)道了304名研究對象中的125名出現(xiàn)高血糖，其中33%表現(xiàn)出被稱為MODY2的成熟早發(fā)性糖尿病的臨床特征。依靠基因檢測，人們發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致MODY2的葡萄糖激酶(GCK)基因突變有600多個(gè)，遍布于GCK基因的10個(gè)外顯子，不存在突變熱點(diǎn)[40]。GCK基因突變主要由單堿基突變或是小片段的缺失、插入突變組成，包括錯(cuò)義突變、移碼突變、無義突變等形式，以錯(cuò)義突變較為多見。近些年，一些研究利用QMPSF技術(shù)、MLPA技術(shù)能檢測基因拷貝數(shù)變化的特點(diǎn)檢測MODY相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)MODY相關(guān)基因的大片段重復(fù)、缺失。目前，一代測序是驗(yàn)證MODY2的標(biāo)準(zhǔn)[7]。

5 MODY2的治療

MODY2患者的臨床顯著微血管和大血管并發(fā)癥發(fā)生率低，與對照組無差異。一項(xiàng)研究顯示，MODY2患者較正常人及2型糖尿病患者的視網(wǎng)膜病變發(fā)生率高，然而，這種差異完全歸因于患者本身視網(wǎng)膜狀況，并且沒有MODY2患者需要激光治療[41]。用降血糖藥物或胰島素治療并不能顯著改變血糖控制。因此，不建議在妊娠之外進(jìn)行MODY2治療。

妊娠期的MODY2管理應(yīng)基于胎兒突變狀態(tài)。若胎兒沒有攜帶GCK突變，建議采用胰島素治療以降低巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)，并在38周時(shí)誘導(dǎo)分娩。若胎兒遺傳了GCK基因突變，則不會有發(fā)生巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議治療[42]。但也有人提出不同觀點(diǎn)：Bacon等人[43]的回顧性研究中提出，因?yàn)椴荒苓M(jìn)行侵入性基因檢測，胎兒基因型不可準(zhǔn)確預(yù)測，且無證據(jù)支持妊娠晚期使用胰島素對血糖進(jìn)行干預(yù)可以預(yù)防巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)，故建議所有患有MODY2的女性應(yīng)該在懷孕早期接受胰島素治療。