馮 碩，劉文佳，胡 晶，張會(huì)娜，李 博*

(1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2 北京市中醫(yī)研究所，北京 100010；3 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 255014)

藥品安全性評(píng)價(jià)可追溯至1961年歐洲的反應(yīng)停事件，這一藥品在缺乏安全性評(píng)價(jià)的情況下流通6年，從而導(dǎo)致了成千上萬(wàn)的海豹肢畸形。人們由此認(rèn)識(shí)到了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和報(bào)告的重要性，推動(dòng)了這一領(lǐng)域研究方法的形成和發(fā)展。

藥品安全性評(píng)價(jià)的重點(diǎn)在于，利用收集的不良事件和不良反應(yīng)相關(guān)信息判斷藥品與可疑不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系。這一過(guò)程涉及諸多研究類型、信息收集方法和評(píng)價(jià)技術(shù)。

1 臨床試驗(yàn)在安全性評(píng)價(jià)中的局限性

通常情況下，藥品在上市前已開展有效性和安全性評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)。然而臨床試驗(yàn)僅針對(duì)可能出現(xiàn)的用藥風(fēng)險(xiǎn)譜有一定的驗(yàn)證作用[1]。盡管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)位于證據(jù)等級(jí)金字塔的頂端，被視為療效評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)，但在安全性評(píng)價(jià)方面，由于其實(shí)施難度和潛在的倫理學(xué)影響，又因其樣本代表性受限的特點(diǎn)[2]，所以無(wú)法反映藥品真實(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生率和歸因危險(xiǎn)。

從群體事件的角度，臨床試驗(yàn)在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)多使用差異性檢驗(yàn)和點(diǎn)估計(jì)，即有差異的概率與P=0.05這一數(shù)值相比較。然而，在事件本身發(fā)生率特別低的情況下，有限的樣本量很難得出有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的檢驗(yàn)結(jié)果，從而容易得出假陰性結(jié)果。對(duì)受試者個(gè)體而言，臨床試驗(yàn)收集到的用藥背景信息和不良事件發(fā)生相關(guān)的信息不容易完整，評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的發(fā)生和藥品之間的因果關(guān)系有一定的困難。

因此，藥品安全性評(píng)價(jià)更多依賴真實(shí)世界的信息收集和上市后的臨床安全性評(píng)價(jià)。實(shí)際操作中，判斷某個(gè)藥品與特定不良反應(yīng)的發(fā)生是否構(gòu)成因果關(guān)系主要涉及可疑不良反應(yīng)信息的收集和藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系的判斷。此外，一些數(shù)據(jù)挖掘算法可以對(duì)藥品不良反應(yīng)起到提示作用。

2 不良反應(yīng)信息收集方法介紹

2.1 自發(fā)呈報(bào)法

英國(guó)于1964年“反應(yīng)?！笔录舐氏葘?shí)行自發(fā)呈報(bào)制度[3]，以黃卡形式上報(bào)。然而黃卡的上報(bào)率僅為5%，大量的數(shù)據(jù)缺失限制了藥品安全性評(píng)價(jià)的實(shí)施[4]。英國(guó)政府于2014 年又發(fā)起了“不良事件報(bào)告倡議計(jì)劃”，倡導(dǎo)患者主動(dòng)配合上報(bào)[5]。美國(guó)于1993年制定了Med Watch制度，其結(jié)合了互聯(lián)網(wǎng)的優(yōu)勢(shì)，也使報(bào)告制度的教育得到普及[6]。目前全球覆蓋面最廣的自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)是WHO于1978年成立的全球藥物警戒監(jiān)測(cè)中心(Uppsala Monitoring Centre，UMC)，總部位于瑞典烏普薩拉，迄今已有150余個(gè)成員國(guó)加入，擁有全球最龐大的化學(xué)藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)[7-8]。

我國(guó)從1998年起成為了WHO藥物監(jiān)測(cè)體系的成員國(guó)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局下設(shè)的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心建立了不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，負(fù)責(zé)收集相關(guān)的信息，成員國(guó)可以郵件、傳真等形式定期向UMC報(bào)告本國(guó)不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。近年來(lái)，開發(fā)的移動(dòng)客戶端APP也可協(xié)助上報(bào)信息[9]。然而，自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)有賴于藥品上市許可的持有人主動(dòng)上報(bào)，對(duì)此并未施行強(qiáng)制要求，因此常存在漏報(bào)現(xiàn)象[10-11]。此外，由于繁忙的臨床工作和填報(bào)信息復(fù)雜或意識(shí)缺乏，醫(yī)生和藥師的主動(dòng)上報(bào)率較低[12-13]。僅僅依靠自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)并不能滿足藥品安全性評(píng)價(jià)的需求。

2.2 集中監(jiān)測(cè)法

醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)法始于1969年，當(dāng)時(shí)Hurwitz和Wade在BMJ雜志發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于1268例精神病患者的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)研究[14]。醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)要求在一定時(shí)間和范圍內(nèi)對(duì)某一家醫(yī)院或某一地區(qū)(可以是多家醫(yī)院和地區(qū))使用某種藥物的用藥信息和不良事件進(jìn)行詳細(xì)記錄，在此基礎(chǔ)上判定不良反應(yīng)，探討藥品不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律。

與自發(fā)呈報(bào)相比，醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)以監(jiān)測(cè)人群作為觀察隊(duì)列，因此有分母，能夠計(jì)算事件發(fā)生率。通過(guò)在大樣本人群中對(duì)某個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)測(cè)，對(duì)產(chǎn)品的安全性有較為全面的認(rèn)識(shí)，所得到的數(shù)據(jù)能反映不良反應(yīng)發(fā)生率。該方法尤其針對(duì)上市后的藥品，有利于發(fā)現(xiàn)未知的或非預(yù)期的不良反應(yīng)，可彌補(bǔ)上市前研究的局限性。我國(guó)在2009年由原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了“關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知”，中成藥及注射劑的上市后集中監(jiān)測(cè)已成為趨勢(shì)[15]。目前可以檢索到我國(guó)已開展的包含上萬(wàn)例用藥者的真實(shí)世界中的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)研究[16-17]。

然而醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)法需經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的設(shè)計(jì)，實(shí)際操作中工作內(nèi)容較多。為使樣本具有足夠的代表性，可能需要多家醫(yī)院的多個(gè)科室共同完成；同時(shí)需要有便捷的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)來(lái)承載相應(yīng)的信息收集，如EDC系統(tǒng)；也需要專門的研究人員負(fù)責(zé)跟蹤和記錄，藥品使用情況和患者信息均需要詳細(xì)登記；對(duì)于慢性不良反應(yīng)和罕見事件的發(fā)生，可能需要較長(zhǎng)的觀察周期。盡管此種方法全面而規(guī)范，但需要耗費(fèi)一定的人力財(cái)力和物力。

3 常用的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)方法

個(gè)體水平的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)主要針對(duì)特定不良事件，即可疑不良反應(yīng)和藥品之間的因果關(guān)系判斷。群體水平主要涉及不良反應(yīng)的信號(hào)挖掘。

3.1 因果關(guān)系判斷方法

因果關(guān)系判斷方法多針對(duì)單個(gè)病例，主要評(píng)價(jià)藥品導(dǎo)致該不良反應(yīng)的可能性。在評(píng)價(jià)時(shí)一般需要逐個(gè)案例進(jìn)行分析。其大致可以歸納為全面內(nèi)省法和計(jì)分推算法。

全面內(nèi)省法主要依靠專家的個(gè)人知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行。專家需要綜合考慮各種相關(guān)因素，然后做出藥物與可疑不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系判斷，此過(guò)程類似于根據(jù)患者癥狀和體征做出的臨床診斷[18-20]。全面內(nèi)省法并非一類標(biāo)準(zhǔn)化和定量化的方法，受主觀因素的影響，不同專家的意見可能存在較大的差距，而且可重復(fù)性差，限制了其內(nèi)部一致性和外部一致性，因此不利于推廣使用。

相較于全面內(nèi)省法，計(jì)分推算法是一種可重復(fù)性較強(qiáng)的方法。目前已有不少于20種的計(jì)分推算法[21]，其中最為常用的包括Naranjo APS評(píng)分法及烏普薩拉評(píng)分法等，后者是世界衛(wèi)生組織全球藥物警戒監(jiān)測(cè)中心所倡議的評(píng)分方法[22]。計(jì)分推算法主要對(duì)藥物和事件之間的關(guān)聯(lián)性強(qiáng)度給出評(píng)分，在應(yīng)用時(shí)，對(duì)可疑的不良反應(yīng)根據(jù)表格中不同條目的分值計(jì)算總分，以評(píng)定不良反應(yīng)與藥物間的因果關(guān)系強(qiáng)度。然而各類計(jì)分推算法的判斷結(jié)果也存在一定差異[23-24]，并且針對(duì)不同條目之間的權(quán)重也存有爭(zhēng)議[25]。

3.2 信號(hào)挖掘算法

基于大數(shù)據(jù)和數(shù)理統(tǒng)計(jì)的信號(hào)挖掘算法是一種有效的、新穎的和逐漸被接受的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法，能發(fā)現(xiàn)隱藏在數(shù)據(jù)中的不良反應(yīng)發(fā)生規(guī)律。信號(hào)挖掘算法的應(yīng)用環(huán)境可以是自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫(kù)。隨著數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的發(fā)展和電子化病歷管理系統(tǒng)的應(yīng)用，信號(hào)挖掘算法逐漸普及到一些電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)[26]。信號(hào)挖掘算法是利用一些數(shù)學(xué)模型，從數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)現(xiàn)有的報(bào)告病例進(jìn)行挖掘，作為信號(hào)提示，以便進(jìn)一步分析不良反應(yīng)與其他因素之間的關(guān)系。

傳統(tǒng)信號(hào)挖掘算法包括頻數(shù)法、回歸法等。其中頻數(shù)法計(jì)算簡(jiǎn)單，但假陽(yáng)性率較高，容易受到噪音干擾[27-29]。在此基礎(chǔ)上結(jié)合貝葉斯理論派生出了一些新的算法。傳統(tǒng)的信號(hào)挖掘算法主要以概率論為基礎(chǔ)，而貝葉斯邏輯學(xué)可用來(lái)解釋因果關(guān)系判定中的不確定性問題，根據(jù)背景統(tǒng)計(jì)信息計(jì)算出藥品與不良反應(yīng)因果關(guān)系成立的可能性[30]，具體包括貝葉斯可信遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法、伽馬-泊松縮量估計(jì)法、歐米伽收縮測(cè)量法、機(jī)器學(xué)習(xí)法等[29,31]，其中貝葉斯可信遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法能計(jì)算出藥品引發(fā)不良反應(yīng)的信息成分[32]，被烏普薩拉藥物警戒中心所采用。

近年來(lái)針對(duì)大型電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)，又衍生出一些新的信號(hào)挖掘方法。一般多用于上市后藥品的具體評(píng)價(jià)。在應(yīng)用各種方法時(shí)需要考慮方法的可行性和數(shù)據(jù)資料的可利用性。處方序列對(duì)稱分析(prescription sequence symmetry analysis)多針對(duì)有詳細(xì)用藥記錄的醫(yī)療信息管理系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，通過(guò)評(píng)價(jià)用藥前和用藥后事件(通常為不良事件或標(biāo)簽藥物)分布的對(duì)稱性，來(lái)評(píng)價(jià)藥物與不良事件是否存在關(guān)聯(lián)[33]。傾向評(píng)分匹配樹狀掃描統(tǒng)計(jì)量 (propensity score matched tree-based scan statistic)方法多針對(duì)縱向數(shù)據(jù)，可以將不良事件按類別和發(fā)展程度進(jìn)行等級(jí)劃分，在經(jīng)過(guò)傾向評(píng)分匹配調(diào)整混雜因素后，估算可疑不良反應(yīng)的發(fā)生率[34]，從而形成多層級(jí)不良反應(yīng)分類樹形圖。時(shí)間關(guān)聯(lián)規(guī)則(temporal association rules)主要用于對(duì)一些無(wú)法提前預(yù)期的可疑不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)警，該分析方法主要根據(jù)因果關(guān)系的時(shí)序性進(jìn)行信號(hào)挖掘，并用統(tǒng)計(jì)分析方法過(guò)濾掉一部分假陽(yáng)性信號(hào)，對(duì)在醫(yī)療管理數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)有一定的潛力[35]。

4 中藥安全性研究現(xiàn)狀與展望

我國(guó)在中藥安全性評(píng)價(jià)方面尚處于起步階段。截至目前，在中國(guó)知網(wǎng)中，以“中醫(yī)”和“中藥”為主題詞，同時(shí)以“不良反應(yīng)”為支持基金檢索詞進(jìn)行檢索，可以檢索到14篇文獻(xiàn)；同時(shí)檢索“不良反應(yīng)”和“安全性”共可以檢索到28篇文獻(xiàn)。其中包括部分中成藥品種尤其是注射劑的上市后安全性醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)研究，以及部分來(lái)自自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的信號(hào)監(jiān)測(cè)。中成藥的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)大致可以按照化學(xué)藥物的研究方法進(jìn)行，但針對(duì)復(fù)方，尤其是諸多飲片構(gòu)成的中醫(yī)處方的安全性評(píng)價(jià)仍然面臨方法上的挑戰(zhàn)。

由于中藥多為復(fù)方制劑，一次用藥多包含數(shù)十種藥材及眾多的化合物成分，而藥物警戒系統(tǒng)中一般的數(shù)據(jù)挖掘方法則針對(duì)的是單一藥物。復(fù)方中可能存在配伍減毒、炮制減毒等影響因素；復(fù)方的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)方法的穩(wěn)定性受疾病特征、性別、年齡、耐藥性等因素的影響[36-37]。鑒于以上影響因素眾多，傳統(tǒng)方法很難計(jì)算處方中某一味藥材與不良反應(yīng)的因果關(guān)系程度。在這一領(lǐng)域，未來(lái)有待開發(fā)高維的統(tǒng)計(jì)分析模型來(lái)解決這些障礙，進(jìn)行方法學(xué)的探索。

在美國(guó)，正是由于不良反應(yīng)受害者的強(qiáng)烈呼吁和要求，促成了廠家對(duì)安全性問題的重視[38]。美國(guó)從2007年起立法要求藥品的上市后安全性再評(píng)價(jià)工作。而我國(guó)的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度還應(yīng)進(jìn)一步完善，尤其在主動(dòng)監(jiān)測(cè)和中藥不良反應(yīng)評(píng)價(jià)方法上與美國(guó)相比還有一定的差距。在政府加強(qiáng)監(jiān)管力度的情況下，還有待于從法律和法規(guī)層面促使企業(yè)加大對(duì)藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)工作的投入[39-40],建立適合我國(guó)國(guó)情的用藥安全性保障體系。