黃德波，林傳行

(賀州市人民院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 賀州 542800)

視神經(jīng)脊髓炎(Neuromyelitis Optica， NMO)既往被認(rèn)為是主要累積視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫脫髓鞘疾病[1]，隨著研究進(jìn)展，2007年提出視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders， NMOSD)這個(gè)概念[2]，發(fā)現(xiàn)NMO和NMOSD的患者在疾病的生物學(xué)特性和治療策略方面無顯著差異，2015年6月國際NMO診斷小組對NMO的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)作了修訂，確定應(yīng)用NMOSD作為統(tǒng)一的術(shù)語，按血清學(xué)結(jié)果分為水通道蛋白4(Aquaporin-4， AQP4)-IgG陽性與陰性兩組，并制定新診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。NMOSD的AQP4-Ab產(chǎn)生的確切機(jī)制并不是很清楚，可能包含遺傳及環(huán)境因素，AQP4-Ab可能在其他自身免疫性疾病發(fā)展過程中產(chǎn)生，通過破壞血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，認(rèn)識NMOSD合并的自身免疫性疾病有助于進(jìn)一步闡明NMOSD的病理機(jī)制，對治療及預(yù)防NMOSD有重大意義，現(xiàn)就NMOSD合并其他自身免疫疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NMOSD合并重癥肌無力(Myasthenia Gravis， MG)

重癥肌無力是神經(jīng)肌肉接頭疾病，主要累積突觸后膜上乙酰膽堿受體(Acetylcholine Receptor， AchR)，是乙酰膽堿受體抗體(Acetyl choline Receptor Antibody， AchR-Ab)介導(dǎo)的、細(xì)胞免疫依賴性及補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病[4]。而NMOSD和MG都是自身免疫性通道疾病，因而兩疾病可能有共同的免疫病理機(jī)制[5]。有研究[6]統(tǒng)計(jì)在PUBMED數(shù)據(jù)庫可搜得到的文獻(xiàn)中48例MG合并NMOSD的患者中，診斷MG的平均年齡(27.66±10.33)歲，而有NMOSD臨床表現(xiàn)則出現(xiàn)在(41.78±14.68)歲。提示MG合并NMOSD的患者中，MG要先于NMOSD發(fā)病，且需經(jīng)過10年或更長時(shí)間以上發(fā)展后合并NMOSD。并且發(fā)現(xiàn)，約68.75%患者中都是有胸腺切除史，AQP4-Ab陽性患者約81.3%，77.08%患者AQP4 -Ab和AchR-Ab都陽性。NMOSD癥狀表現(xiàn)為視神經(jīng)炎的為54.17%，橫貫性脫脊髓炎的39.58%，視神經(jīng)炎合并橫貫性脊髓炎的為6.25%。NMOSD大部分在胸腺切除史的患者中，提示胸腺切除在MG發(fā)展成合并NMOSD的生理機(jī)制起了一定作用，可能是由于切除胸腺后，失去了胸腺在自身免疫疾病中自我耐受的免疫調(diào)節(jié)的作用。同時(shí)MG合并NMOSD的患者當(dāng)中大多數(shù)AQP4-Ab都是陽性，且AchR-Ab陽性率也十分高。實(shí)際上，在神經(jīng)肌肉接頭處同樣含有AQP4，其機(jī)理[5]可能是當(dāng)AchR-Ab破壞突觸后膜后暴露了AQP4，免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了AQP4-Ab，AQP4-Ab通過自身免疫破壞的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因而造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AQP4自身免疫破壞，導(dǎo)致NMOSD。有研究[7]提示MG的癥狀在合并NMOSD時(shí)表現(xiàn)得相對較輕，甚至在沒有應(yīng)用免疫抑制治療的患者中MG的癥狀都不會(huì)特別嚴(yán)重。然而NMOSD的癥狀卻比較嚴(yán)重，往往造成殘疾。因而在MG的患者中如果出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘癥狀，進(jìn)一步明確診斷是否合并NMOSD非常重要，同樣在NMOSD的患者當(dāng)中如果出現(xiàn)一些波動(dòng)性的勞累和肌無力，我們應(yīng)當(dāng)懷疑是否合并MG。

2 NMOSD合并自身免疫性腦炎(Auto-immune Encephalitis， AIE)

在近年來，認(rèn)識到自身免疫性腦炎是腦病重要的一個(gè)原因，自身免疫性腦炎主要臨床表現(xiàn)是出現(xiàn)急性或亞急性的神經(jīng)精神癥狀改變，如意識、認(rèn)知、癲癇、行為異常等?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體(N-Methyl-D-Aspartate Receptor， NMDAR)腦炎是自身免疫性腦炎里最常見的，主要是由于抗NMDAR抗體介導(dǎo)的。有研究[8-9]報(bào)道在合并NMOSD的NMDAR腦炎中，NMOSD和NMDAR的臨床癥狀或影像學(xué)表現(xiàn)可以是同時(shí)的，亦可先后出現(xiàn)，但無固定的先后順序。NMOSD既有AQP4抗體陽性的，也有髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein， MOG)抗體陽性的。有研究[9-10]指出髓鞘磷脂的產(chǎn)生是由少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的，而NMDAR存在髓鞘磷脂上，NMDAR在髓鞘形成過程中起重要作用。當(dāng)NMDAR抗體攻擊NMDAR時(shí)造成脫髓鞘，從而表現(xiàn)出脫髓鞘的癥狀，同時(shí)將MOG暴露在免疫系統(tǒng)下，產(chǎn)生MOG抗體，然而在合并NMDAR腦炎的NMOSD患者中AQP4抗體產(chǎn)生的機(jī)制尚不清楚，兩種疾病都是抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，兩種疾病同時(shí)發(fā)生可能與遺傳易感性和人類白細(xì)胞抗原相關(guān)。與MG合并NMOSD類似，在AIE合并NMOSD的患者中，患者AIE的癥狀常不會(huì)太嚴(yán)重，治療效果好，而NMOSD的癥狀會(huì)比較重，且治療反應(yīng)差，常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的殘疾[10]。因而，在NMOSD的患者中如果出現(xiàn)一些明顯的行為異常、運(yùn)動(dòng)障礙以及智能、認(rèn)知改變的時(shí)候，我們應(yīng)當(dāng)懷疑是否合并AIE，特別是NMDAR腦炎；同樣的，在AIE患者中出現(xiàn)一些脫髓鞘的癥狀，也應(yīng)當(dāng)懷疑是否合并NMOSD。

3 NMOSD合并周圍神經(jīng)病

有研究[11]報(bào)到在急性或慢性格林巴利中可合并多發(fā)性硬化，因而提示中樞性的和周圍性的神經(jīng)損傷可同時(shí)或相繼發(fā)生，近幾年，也有報(bào)道周圍神經(jīng)疾病和NMOSD相關(guān)。但具體機(jī)制不清楚，從理論上講，周圍神經(jīng)系統(tǒng)不存在星型膠質(zhì)細(xì)胞，AQP4抗體不會(huì)對周圍神經(jīng)造成損傷，可能是周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)含有共同髓鞘抗原，自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體相關(guān)，進(jìn)而損傷周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并不是通過AQP4抗體介導(dǎo)。

4 NMOSD合并自身免疫性甲狀腺疾病

據(jù)研究[12]報(bào)道，很多自身免疫性甲狀腺疾病中可合并NMOSD，主要是橋本氏甲狀腺炎及Graves’疾病是最常見的。有研究[13]報(bào)道，在甲狀腺濾泡細(xì)胞中也存在AQP4，這可能可以解釋為什么很多自身免疫性甲狀腺疾病會(huì)合并NMOSD。在合并NMOSD的自身免疫性甲狀腺疾病中，抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗促甲狀腺受體抗體等抗甲狀腺抗體明顯升高，特別是在AQP4抗體陽性NMOSD患者中[13]。據(jù)報(bào)道[14]，在抗甲狀腺抗體升高的NMOSD患者中，更容易發(fā)生長節(jié)段的橫貫性脊髓炎，而其中抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性患者脊髓炎的長度較其他兩個(gè)抗體陽性的患者長，并且有研究者將其作為評估脊髓炎嚴(yán)重程度的一個(gè)指標(biāo)。

5 NMOSD合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus， SLE)

在NMOSD合并自身免疫性疾病的報(bào)道中，SLE最常見[15]，最早報(bào)道[16]的是1976年1個(gè)年輕女性，當(dāng)時(shí)有輕癱和尿失禁病史，符合當(dāng)時(shí)NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨后住院期間同時(shí)診斷合并SLE。SLE是系統(tǒng)性的自身免疫性疾病，可以累積多個(gè)器官，當(dāng)累積中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，可以表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀，包括視神經(jīng)炎和脊髓炎[17]。當(dāng)在SLE中出現(xiàn)不明原因的視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎，尤其是長節(jié)段的橫貫性脊髓炎時(shí)需要懷疑是否合并NMOSD。在SLE合并NMOSD的患者中，以女性多見，AQP4陽性率非常高，幾乎每個(gè)患者的抗核抗體都是陽性的，并且通常SLE都會(huì)先于NMOSD發(fā)病，且NMOSD的癥狀以長節(jié)段橫貫性脊髓炎多見[6]。且在SLE的患者中，NMOSD的患者較單獨(dú)的NMOSD患者病程會(huì)更長，預(yù)后差[18]。

6 NMOSD合并干燥綜合征(Sjogren’s Syndrome， SS)

干燥綜合征臨床上主要表現(xiàn)為口干、眼干，主要是因?yàn)榱馨图?xì)胞對唾液腺、淚腺的異常浸潤。然而在以往報(bào)道中SS的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)主要是周圍神經(jīng)為主[13]，隨著NMOSD新的診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂，越來越多報(bào)道[15]，SS患者中合并NMOSD，可存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，包括視神經(jīng)炎和橫貫性脊髓炎。在以往的報(bào)道中，SS合并NMOSD的患者AQP4、抗SS-A抗體陽性的比例非常高，并且中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)以橫貫性脊髓炎多見[15]，同時(shí)也可出現(xiàn)一些非常見的臨床癥狀，如皮質(zhì)盲、失語、失用，特別是AQP4抗體陽性患者[18]。然而在SS合并NMOSD的患者中，SS和NMOSD的臨床表現(xiàn)及病程是不相同的，有研究[19]報(bào)道，在合并NMOSD的SS患者的SS癥狀通常較輕，不是特別嚴(yán)重，而在合并SS的NMOSD患者較單獨(dú)NMOSD的患者，NMOSD的病程會(huì)更長，治療效果差。SS合并NMOSD的機(jī)制尚不明確，在NMOSD的患者中發(fā)現(xiàn)唾液腺周圍存在炎癥，可能是由于在唾液腺中的AQP5和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AQP4存在共同的表位抗原，這可能提示SS和NMOSD的聯(lián)系。

7 NMOSD合并其他自身免疫性疾病

有報(bào)道提示NMOSD的患者亦可與其他多種自身免疫性疾病共存，但較少見，如強(qiáng)直性脊柱炎[20]，系統(tǒng)性硬化癥[21]，抗磷脂抗體綜合征[22]等多種自身免疫性疾病，具體機(jī)制尚不清楚。而有報(bào)道提出在NMOSD合并潰瘍性結(jié)腸炎和克隆恩病的患者中的結(jié)腸發(fā)現(xiàn)了AQP7和AQP8的功能失調(diào)，這可能提示它們之間都是水通道基因相關(guān)的疾病[23]。

8 NMOSD中的自身免疫性抗體

在以往的報(bào)道中，在NMOSD的患者中可以檢測出多種自身免疫抗體[13，24]，包括抗磷脂抗體、抗心磷脂抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核糖核蛋白抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體，其中抗SS-A抗體最常見[25]。然而這些抗體陽性對診斷NMOSD是否有幫助尚不清楚，有研究報(bào)道抗核抗體陽性可以提高診斷NMOSD的敏感性，但不能提高特異性[25]，以及怎么影響NMOSD的預(yù)后轉(zhuǎn)歸目前尚不清楚，有待進(jìn)一步研究，但有研究報(bào)道，在NMOSD的患者中，抗核抗體陽性的患者預(yù)后要比抗心磷脂抗體陽性的患者好[26]。

9 NMOSD合并其他自身免疫性疾病的機(jī)制及治療

NMOSD本身是抗體介導(dǎo)的一種自身免疫性疾病，同時(shí)研究報(bào)道在NMOSD患者中合并其他自身免疫性疾病也多為抗體介導(dǎo)的，這提示可能存在一些基因易感性，和人類白細(xì)胞抗原相關(guān)。同時(shí)與后天地理環(huán)境也可能相關(guān)。有報(bào)道，在NMOSD合并SS的患者中，在非高加索血統(tǒng)的人群中比例較高[27]，然而這些NMOSD合并其他自身免疫性疾病的患者是否需要不同的或者特定的治療方案，目前并沒有共識，尚處在研究階段。有報(bào)道提出，因?yàn)檫@些自身免疫性疾病基本都是抗體介導(dǎo)、B細(xì)胞依賴的，應(yīng)用利妥昔單抗也許是一個(gè)合適的治療手段[28]，在有中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病患者中檢測AQP4抗體是非常重要的，但我們同樣要注意AQP4陰性的NMOSD，這樣可以盡早診斷、治療，盡量避免遺留嚴(yán)重的殘疾。同時(shí)在NMOSD患者中也應(yīng)當(dāng)注意是否合并其他自身免疫性疾病的表現(xiàn)。當(dāng)我們診斷為兩種疾病共同存在時(shí)，應(yīng)同時(shí)兼顧兩種疾病的治療。

綜上所述，NMOSD合并其他自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制以及如何相互影響、治療都沒有統(tǒng)一的定論，今后工作仍需要大量研究，進(jìn)一步探討NMOSD合并其他自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步探討治療方案，讓患者受益。