貴 剛，徐 勤

(桂林醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，廣西 桂林 541199)

紫杉醇(PTX)作為治療多種形式晚期和難治性癌癥有用且有效的抗腫瘤藥之一[1]。但因其水溶性差，PTX化療輸液中含有聚氧乙烯基蓖麻油和乙醇，從而導(dǎo)致許多不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變和中性粒細(xì)胞減少等[2-3]。為了克服以上不良反應(yīng)，開發(fā)了白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Abraxane?)。盡管Abraxane?使用內(nèi)源性成分不經(jīng)調(diào)理作為藥物遞送載體，避免使用有機溶劑，延長了Abraxane?在血液循環(huán)中的循環(huán)時間，但頻繁的靜脈輸液導(dǎo)致患者依從性差[4]。因此，迫切需要開發(fā)容易被患者接受和負(fù)擔(dān)得起的更多其他劑型。基于目前的研究結(jié)果，筆者對國內(nèi)外PTX納米遞藥系統(tǒng)，如納米顆粒，脂質(zhì)體，膠束，納米乳，固態(tài)分散體和前體藥物等的研究進展作一綜述。

1 納米顆粒

納米顆粒(Nanoparticles， NPs)作為抗腫瘤藥物運載系統(tǒng)之一，具有生物相容性優(yōu)良，藥物負(fù)載力強等特性。如內(nèi)源性成分納米顆粒和外源性成分納米顆粒和其他納米顆粒等。

1.1 內(nèi)源性成分納米顆粒

白蛋白是存在于人類體內(nèi)的一種大分子(約66.5 kDa)的天然內(nèi)源蛋白[5]。具有生物相容性和可生物降解性，可用于功能化藥物或配體的附著，如表面的胺、羧基和硫醇等。如白蛋白結(jié)合型紫杉醇(Abraxane?)的開發(fā)。與同等劑量PTX相比，Abraxane?毒性更小，在血液循環(huán)中的循環(huán)時間效果明顯延長[4]。與白蛋白類似，紅細(xì)胞膜是另一種內(nèi)源性成分，對于藥物載體具有重要作用。例如，Jiang等[6]設(shè)計了一種紅細(xì)胞膜納米顆粒(EMNP)，可提高PTX的口服生物利用度，其滲透率高于游離PTX對單層細(xì)胞和腸黏膜組織，并具有持續(xù)釋放特性。

1.2 外源性成分納米顆粒

除內(nèi)源性成分外，一些具有完美生物相容性的外源性聚合物，如殼聚糖，透明質(zhì)酸和聚乙二醇等，也可用于遞送不溶性藥物。例如，He等[7]開發(fā)了PTX共軛三甲基殼聚糖納米顆粒(TMC-PTX NPs)和葉酸(FA)修飾TMC-PTX(FA-TMC-PTX NPs)用于遞送PTX。Acharya等[8]制備了與谷胱甘肽結(jié)合的PTX-GSH-PLGA NPs納米粒，用于通過鼻腔定向輸送到大腦，有助于通過血腦屏障運輸少量內(nèi)源性物質(zhì)。Yin等[9]利用聚乙二醇二胺通過二硫鍵(HA-SS-SA，HSS)連接的透明質(zhì)酸-硬脂酸共軛物自組裝的納米顆粒的殼協(xié)同交聯(lián)以制備分級納米粒子(PHSS)并負(fù)載PTX，該分級納米顆粒(PTX/pSH-PHSS)增強了正常生理條件下的穩(wěn)定性，并在腫瘤pH和高度還原或氧化環(huán)境下加速了藥物釋放。

1.3 其他納米顆粒

Tarantash等[10]采用共沉淀法合成了L-天冬氨酸包裹的磁性納米粒(F-AsP-NPs)并通過羧基之間的酯化反應(yīng)成功負(fù)載PTX制備得到F-Asp-PTX納米粒。其平均大小為(46.1±7.8)nm。對MCF-7細(xì)胞系F-Asp-PTX納米粒表現(xiàn)出pH依賴性藥物釋放行為，具有明顯的抗癌作用。Sun等[11]設(shè)計了一種新的氧化還原反應(yīng)吉西他濱(GEM)共軛聚合物(PGEM)作為一種小型納米載體，可同時遞送親水GEM和疏水PTX等。功能化碳納米顆粒(CNP)在各種藥物輸送應(yīng)用中顯示出希望。如Garalleh等[12]開發(fā)了兩個模型來確定PTX作為結(jié)合到半徑變化的單壁碳納米管(SWCNT)上的抗腫瘤藥的有效性，數(shù)值結(jié)果表明，SWCNT可以裝載PTX。金納米粒在光熱治療腫瘤中具有很大的潛力，如Liu等[13]將mPECT二嵌段共聚物用于制備mPECT修飾的金納米棒(AuNR-mPECT)，并將PTX負(fù)載形成PTX-mPECT-NPs。PTX/mPECT-NPs以恒定速率持續(xù)釋放并表現(xiàn)出出色的光熱效應(yīng)。

2 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體作為一種納米遞藥系統(tǒng)，能降低藥物不良反應(yīng)，提高藥物的治療指數(shù)，改善藥物藥代動力學(xué)的性質(zhì)。脂質(zhì)體作為商業(yè)化的第一種納米遞藥系統(tǒng)，在腫瘤方面的應(yīng)用具有一定的價值，并有較久的研究歷史。目前，脂質(zhì)體的發(fā)展態(tài)勢良好，出現(xiàn)了普通被動靶向脂質(zhì)體、主動靶向脂質(zhì)體、環(huán)境響應(yīng)型脂質(zhì)體、雙載藥脂質(zhì)體和彈性脂質(zhì)體等脂質(zhì)體。然而，脂質(zhì)體仍存在物理和化學(xué)不穩(wěn)定的特性，易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬和靶向性差等問題。

2.1 靶向脂質(zhì)體

脂質(zhì)體的靶向性可通過受體靶向脂質(zhì)體和抗體靶向脂質(zhì)體等來實現(xiàn)，例如葉酸(Folic acid， FA)，轉(zhuǎn)鐵蛋白(Transferrin， Tf)，透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid， HA)和靶 向肽(Targeting peptides)等。Li等[14]構(gòu)建了細(xì)胞穿透肽dNP2和腫瘤微環(huán)境可裂解的FA雙重修飾的PTX負(fù)載脂質(zhì)體，用于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的靶向遞送，促進了對腫瘤細(xì)胞的深入滲透。同時，F(xiàn)A的裂解進一步使dNP2的細(xì)胞通透性最大化，表現(xiàn)出增強的腫瘤靶向作用。Chen等[15]將特異性靶向配體Tf和穿透細(xì)胞的肽TAT都綴合到脂質(zhì)體(TF/TAT-LP)上，形成裝載有DOX和PTX的TF/TAT-PTX/DOX-LP，顯示出最佳的抗神經(jīng)膠質(zhì)瘤效果，并改善了膠質(zhì)瘤的存活時間。

2.2 環(huán)境響應(yīng)型脂質(zhì)體

在環(huán)境響應(yīng)型脂質(zhì)體中，主要有pH敏感型脂質(zhì)體和磁靶向脂質(zhì)體等。如Monteiro等[16]制備了負(fù)載PTX的FA涂層長循環(huán)且對pH敏感的脂質(zhì)體(SpHL-FA-PTX)的制備。SpHL-FA-PTX可大量釋放PTX，SpHL-FA-PTX處理的動物的壞死和炎癥區(qū)域增加，其療效更高。Chen等[17]制備了由十八烷基季銨化羧甲基殼聚糖(OQC)，膽固醇和磁性NPs組裝而成負(fù)載PTX的上皮生長因子受體(EGFR)功能化磁性聚合物脂質(zhì)體(MPLs)，結(jié)果表明MPLs不僅在磁力的作用下在肝臟中積累。此外，增強了載有PTX的EGFR綴合的MPLs向腫瘤部位的轉(zhuǎn)運。

2.3 雙載藥脂質(zhì)體

由于腫瘤細(xì)胞的免疫微環(huán)境，多重耐藥和生理屏障等影響，聯(lián)合給藥就顯得尤為關(guān)鍵。如Eloy等[18]采用薄脂膜水合合成以SPC：Chol：DSPE-PEG(2000)為基礎(chǔ)，制備同時負(fù)載紫杉醇和雷帕霉素的共載脂質(zhì)體。與游離藥物相比，脂質(zhì)體對4T1乳腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞毒性更大，并且藥物協(xié)同作用明顯。Roque等[19]通過脂質(zhì)膜形成法制備LCFL-PTX/DXR脂質(zhì)體。PTX和DXR的包封率分別為(74.1±1.8)%和(89.6±12.3)%，使用4T1乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性研究顯示，與游離藥物治療值相比，LCFL-PTX/DXR治療的抑菌濃度低。此外，LCFL-PTX/DXR治療的組合指數(shù)(CI)表明藥物之間具有很強的協(xié)同作用。

2.4 彈性脂質(zhì)體

在各種納米遞藥系統(tǒng)中，彈性脂質(zhì)體具有增強滲透性的優(yōu)勢。通過在普通脂質(zhì)體中添加合適的表面活性劑形成的彈性脂質(zhì)體具有可變形性，使它們能夠穿過角質(zhì)層中小于自身尺寸的孔，從而可以將藥物遞送至皮膚，甚至全身循環(huán)。Utreja等[20]采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)超聲法制備了一種磷脂酰膽堿和Span 80組成的基于PTX的脂質(zhì)體。其載藥量是正常脂質(zhì)體制劑的3倍，對皮膚沒有刺激，在進入血液循環(huán)后可以通過EPR效應(yīng)積聚在腫瘤組織中。

3 納米乳

納米微乳由水相、油相和表面活性劑按適當(dāng)比例自發(fā)形成的透明或半透明的，黏度低和熱力學(xué)穩(wěn)定的油水混合物。由于微乳液具有多種優(yōu)點，因此可以應(yīng)用于納米遞藥系統(tǒng)中。如Meher等[21]制備了生育酚聚乙二醇琥珀酸酯輔助的自納米乳化系統(tǒng)(SEDDS)，形成PTX-SEDDS納米乳。與紫杉醇相比，PTX-SEDDS表現(xiàn)出更高的G2M細(xì)胞周期停滯，細(xì)胞凋亡，線粒體膜電位破壞和ROS產(chǎn)生。PTX-SEDDS的口服生物利用度比PTX高約4倍。

4 納米膠束

聚合物膠束由中心疏水核和親水外殼組成。具有親水性的聚合物膠束通過避免網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的攝取來延長循環(huán)時間。此外，可控粒徑的聚合物膠束可以實現(xiàn)被動靶向，也可以通過修飾葉酸等靶向分子實現(xiàn)主動靶向。膠束由于其特殊的結(jié)構(gòu)，已被用作PTX遞藥系統(tǒng)。Shuai等[22]利用功能性聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)與TAT結(jié)合，并將PTX自組裝負(fù)載形成納米膠束(TAT-NP-PTX)，其粒徑為20 nm，并在人乳腺癌細(xì)胞中的積累增強而顯示出明顯增加的細(xì)胞毒性?？偟膩碚f，這些研究表明聚合物膠束在提高 PTX 的生物利用度方面具有潛力。

5 固體分散體

制備固體分散體是提高難溶性藥物溶出度和口服生物利用度的一種有效方法。如Xiang等[23]通過二嵌段共聚物mPECT成功地將PTX包封形成固體分散體，其固含量為25 wt%的載藥，并具有良好的再分散性，并且在控制用作藥物遞送系統(tǒng)的NPs分散體方面顯示出潛力。

6 前體藥物

近年來，前體藥物和納米技術(shù)在藥物遞送領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用極大地豐富了抗腫瘤藥物的遞送策略。而基于小分子前體藥物的自組裝納米遞送系統(tǒng)將前藥策略和納米技術(shù)的優(yōu)點結(jié)合到一起，以其載藥量高、穩(wěn)定性好、毒副作用低等優(yōu)勢已成為近幾年化療藥物遞送研究的熱點。不論是前藥還是納米遞藥系統(tǒng)，智能觸發(fā)藥物在靶部位的選擇性釋放對于制劑的有效性和安全性都非常重要。為了提高紫杉醇在水中的溶解度和腫瘤靶向性，Cai等[24]通過聚合和共軛化學(xué)制備基于支化聚合物的PTX-Gd納米顆粒(BP-PTX-Gd NPs)，在生理條件下具有很高的穩(wěn)定性，對4T1細(xì)胞表現(xiàn)出與游離PTX相似的高細(xì)胞毒性。

綜上所述，雖然納米遞藥系統(tǒng)具有提高PTX生物利用度和降低不良反應(yīng)等優(yōu)良特性，但同時，其本身也具有許多亟待攻克的問題。如納米遞藥系統(tǒng)物理和化學(xué)不穩(wěn)定性和療效方面尚有待于進一步提高等問題。所以，目前只有少數(shù)進入了臨床評價，大多數(shù)還只是在臨床前評價階段。因此隨著各遞藥系統(tǒng)進一步的研究和發(fā)展，相信未來將產(chǎn)生更有效更安全的PTX遞藥系統(tǒng)。