孫章秀 綜述 黃旴寧 審校

海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?571000

乳腺癌是中國(guó)女性最常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致女性癌癥死亡的主要原因。近二十年來，我國(guó)城鄉(xiāng)乳腺癌發(fā)病率不斷上升，且逐步趨向年輕化[1]。目前，對(duì)青年乳腺癌的定義尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)外報(bào)道各不相同，多個(gè)研究將年齡不超過35歲首次確診的乳腺癌定義為青年乳腺癌，但是相當(dāng)一部分文獻(xiàn)也將年齡不超過40歲首次確診的乳腺癌定義為青年乳腺癌[2-3]。同時(shí)，有研究表明，青年乳腺癌作為一種特殊類型的乳腺癌，具有組織學(xué)分級(jí)高、淋巴轉(zhuǎn)移率高、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，其預(yù)后受乳腺癌的病理類型、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PR的表達(dá)及術(shù)后輔助化療等多種因素的影響[4]。因此，青年乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療對(duì)患者的預(yù)后及生活質(zhì)量至關(guān)重要。但是目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于青年乳腺癌的研究報(bào)道較少，系統(tǒng)性分析其流行病學(xué)、臨床病理及生物學(xué)特性、主要診斷方法、影像學(xué)特征、治療措施、預(yù)后情況更是甚少，本文主要就青年女性乳腺癌的流行病學(xué)、病理學(xué)及生物學(xué)特性、主要影像學(xué)診斷方法及治療措施做一綜述。

1 流行病學(xué)

1.1 發(fā)病情況 乳腺癌是中國(guó)女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，中國(guó)患者的發(fā)病年齡比歐美國(guó)家早近10年，平均發(fā)病年齡48.7歲。在發(fā)達(dá)國(guó)家，年齡＜40歲的乳腺癌患者在所有乳腺癌患者中所占比例＜7%。在中國(guó)，年輕乳腺癌患者在全部乳腺癌患者中所占比例＞10%，發(fā)病年齡≤25歲的極年輕乳腺癌約占0.5%[5]。

1.2 危險(xiǎn)因素 乳腺癌的危險(xiǎn)因素包括月經(jīng)初潮早、初產(chǎn)年齡晚、未哺乳、停經(jīng)晚、未婚育、高脂飲食、飲酒、吸煙、長(zhǎng)期激素替代治療、體質(zhì)量指數(shù)超標(biāo)、環(huán)境輻射、乳腺癌家族史及乳腺良性疾病史等[6]。然而青年乳腺癌的危險(xiǎn)因素并不十分清楚，各文獻(xiàn)報(bào)道不盡相同。有文獻(xiàn)報(bào)道，早育，胸部輻射史、口服避孕藥似乎是35歲或40歲之前患乳腺癌的危險(xiǎn)因素[7]。

1.3 遺傳學(xué) 年齡越小，攜帶乳腺癌易感基因突變的風(fēng)險(xiǎn)就越高。在年輕女性中與乳腺癌相關(guān)的突變基因最常見的是BRCA1/2，更罕見的是TP53[6]。在年齡小于35歲的乳腺癌患者中，檢測(cè)到BRCA1/2突變率明顯高于普通人群(9.4%vs0.2%)[8]。

2 臨床病理及生物學(xué)特性

2.1 組織學(xué)特性 大多數(shù)的青年女性以乳腺腫塊就診，少數(shù)病例因乳房疼痛不適或乳頭溢乳液就診。從首發(fā)癥狀到確診時(shí)間長(zhǎng)短不一，從幾個(gè)月至幾年不等。與中老年乳腺癌相似，青年乳腺癌最常見的組織學(xué)類型是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，其他類型還包括導(dǎo)管原位癌、髓樣癌等。研究表明，青年乳腺癌與中老年乳腺癌在家族史、腫瘤大小、腫瘤發(fā)生部位中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。由于各種因素的存在(包括患者因素和醫(yī)療技術(shù)因素)，使得青年乳腺癌在確診時(shí)已是晚期，TNM分期多為Ⅱ～Ⅲ級(jí)，組織學(xué)分級(jí)較高，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高，更具侵蝕性，易復(fù)發(fā)，預(yù)后差。

2.2 免疫組化 至今為止，對(duì)于青年乳腺癌的免疫分型尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各研究文獻(xiàn)之間存在差異，ERI?等[10]回顧性分析2002—2010年在奧西耶克大學(xué)醫(yī)院中心外科接受外科治療的166例患者(79例青年乳腺癌與87例中老年乳腺癌)發(fā)現(xiàn)，青年組中ER(-)、PR(-)及Her-2過表達(dá)型在青年乳腺癌中更為明顯，但是與中老年組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在青年組中，Ki-67增殖指數(shù)明顯高于中老年組，而且許多研究表明，Ki-67增殖指數(shù)是腫瘤患者疾病預(yù)后的一個(gè)決定性因素。國(guó)內(nèi)對(duì)于青年乳腺癌的免疫組化學(xué)研究甚少，侯怡如等[11]通過回顧性分析162例患者(54例青年乳腺癌與108例中老年乳腺癌)的病理學(xué)特點(diǎn)，得出青年組ER(+)、PR(+)低于中老年組，差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；青年組中Her-2過表達(dá)型與中老年組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。此外，也有文獻(xiàn)報(bào)道，青年乳腺癌的免疫組化中三陰型乳腺癌占大多數(shù)。因此，關(guān)于青年乳腺癌的病理學(xué)特點(diǎn)，尤其是在免疫組化方面，還需不斷研究。

3 主要影像學(xué)診斷方法

3.1 乳腺鉬靶X線(mammography，MG)操作簡(jiǎn)單、方便、費(fèi)用低廉，在乳腺癌早期診斷中發(fā)揮主導(dǎo)作用，MG檢查是早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌最有效的方法[11]，也是唯一被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于乳腺癌篩查的檢查方法[12]。但是，乳腺X線攝影主要依靠病變與正常乳腺間的密度差，整體觀察乳腺形態(tài)和病灶特點(diǎn)，對(duì)年輕女性的致密型乳房癌腫檢出率低，甚至有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)40歲以下的高危女性進(jìn)行乳腺X線攝影檢查的癌癥檢出率是極低的[13]。且該檢查方法具有輻射，不適合孕期、哺乳期等育齡婦女檢查，也不適宜頻繁檢查。

3.2 乳腺M(fèi)RI(magnetic resonance imaging，MRI) 乳腺M(fèi)RI檢查是目前乳腺疾病較為敏感的檢查方法。MRI具有良好的組織分辨率，隨著乳腺專用線圈、脂肪抑制序列、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描、波普等技術(shù)的應(yīng)用，乳腺M(fèi)RI應(yīng)用越來越廣泛，對(duì)乳腺良惡性病變?cè)\斷的準(zhǔn)確率有了很大提高[14]。乳腺M(fèi)RI檢查還具有無輻射損傷、多種后處理方法，如脂肪抑制、三維重建等優(yōu)點(diǎn)。但是乳腺M(fèi)RI檢查費(fèi)用高，檢查時(shí)間長(zhǎng)，操作復(fù)雜，特異性低。對(duì)有空間幽閉癥或身體內(nèi)有金屬裝置(如心臟起搏、人工關(guān)節(jié)、節(jié)育環(huán)等)的患者不可行乳腺M(fèi)RI檢查。乳腺M(fèi)RI檢查需要平掃和增強(qiáng)同時(shí)檢查，對(duì)比劑過敏者不適合。

3.3 超聲造影(contrast-enhanced ultrasound) 其是當(dāng)今世界上超聲醫(yī)學(xué)最前沿的研究領(lǐng)域，它是一種功能成像。超聲造影從微循環(huán)灌注和血流動(dòng)力學(xué)方面彌補(bǔ)了其他檢查方法的不足。滋養(yǎng)血管生成是惡性腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移的前提條件，超聲造影可清晰顯示＜100μm的微血管，對(duì)腫瘤微血管灌注全程進(jìn)行實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)觀察，并對(duì)腫瘤血管增強(qiáng)模式時(shí)間-強(qiáng)度曲線進(jìn)行定量分析，以評(píng)估腫瘤的良惡性。不足的是超聲造影起步晚，迄今尚未形成統(tǒng)一的乳腺腫瘤良惡性診斷與鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)估參數(shù)。

3.4 高頻彩超(ultrasound) 與傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法相比，多普勒超聲具有操作簡(jiǎn)單、無創(chuàng)、實(shí)時(shí)、廉價(jià)等優(yōu)勢(shì)，能清晰顯示乳腺各個(gè)區(qū)域病灶，不受體位的限制，對(duì)腋窩也可全面掃查。乳腺彩超的軟組織分辨率高，不受腺體致密程度影響，且在辨別病灶的囊、實(shí)性及有無包膜、內(nèi)部血流特征上具有絕對(duì)的優(yōu)勢(shì)[15]。3D技術(shù)、CDFI成像技術(shù)在乳腺檢查上的應(yīng)用能全面、直觀顯示乳腺腫塊及其周圍血管立體結(jié)構(gòu)。乳腺US能實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)成像，診斷價(jià)值受到肯定并廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)外。相關(guān)文獻(xiàn)推薦對(duì)于年齡在35歲以下的女性的乳腺癥狀的影像學(xué)篩查，超聲應(yīng)該作為一線診斷方法，因?yàn)槟贻p女性乳腺組織致密，具有令人滿意的回聲，可有效探查腫塊性病變[16]。

4 治療

4.1 外科治療 目前，乳腺癌主要的臨床治療方式為傳統(tǒng)的根治術(shù)和新輔助化療聯(lián)合保乳術(shù)。大多數(shù)青年乳腺癌的治療原則還是與中老年乳腺癌的治療原則相似，即外科手術(shù)切除病灶。改良根治術(shù)加腋窩淋巴結(jié)清掃是首選的手術(shù)方式，但是青年乳腺癌患者面臨的具體問題涉及身體形象、性行為、生育能力保持、懷孕欲望、哺乳、對(duì)當(dāng)前和未來關(guān)系的影響、兒童保育、職業(yè)機(jī)會(huì)以及可能影響存活率的長(zhǎng)期毒性。隨著對(duì)疾病的認(rèn)知與醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)切除范圍是越來越小，傳統(tǒng)根治術(shù)已經(jīng)越來越少應(yīng)用。由于青年患者對(duì)生活質(zhì)量，心理要求比其他年齡患者有更高的要求，乳腺癌保乳手術(shù)已成為歐美國(guó)家早期乳腺癌的首選術(shù)式，采用保乳手術(shù)完全可以在不降低生存率的基礎(chǔ)上明顯提高患者的生存質(zhì)量[17]。我國(guó)乳腺癌保乳治療的開展尚未普及，但近幾十年來我國(guó)保乳手術(shù)率一直在上升，特別是在三甲醫(yī)院(10%～30%)，來自復(fù)旦大學(xué)上海腫瘤醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，≤35歲的患者約有29%選擇保乳手術(shù)[18]。已有不少文獻(xiàn)對(duì)新輔助化療聯(lián)合保乳術(shù)與改良根治術(shù)這兩種治療方式對(duì)早期青年乳腺癌的治療效果以及生活質(zhì)量的影響進(jìn)行分析，余中國(guó)等[19]報(bào)道，與改良根治術(shù)比較，保乳手術(shù)可有效減少乳腺癌患者手術(shù)創(chuàng)傷及并發(fā)癥，且可保留乳房，有利于患者術(shù)后恢復(fù)，同時(shí)對(duì)患者血清腫瘤標(biāo)志物、生存預(yù)后改善無不良影響，值得臨床作進(jìn)一步推廣。張立柱[20]報(bào)道，保乳手術(shù)治療早期乳腺癌療效確切，與改良根治術(shù)比較損傷小、美容效果好、術(shù)后患者恢復(fù)快、生活質(zhì)量高、綜合療效顯著。呂夕東等[21]報(bào)道，采用新輔助聯(lián)合保乳術(shù)與改良根治術(shù)對(duì)早期乳腺癌進(jìn)行治療，不僅可以提高患者的治療效果，降低患者術(shù)后的不良反應(yīng)發(fā)生率，還能明顯提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量。綜上所述，新輔助化療聯(lián)合保乳術(shù)治療青年乳腺癌，既能保證病灶的清除率，還更大的保留了乳房，符合青年女性患者對(duì)外觀美學(xué)的要求，更適應(yīng)現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

4.2 輔助治療 除手術(shù)治療外，也應(yīng)重視青年乳腺癌的輔助治療，包括放療、化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療，它們是青年乳腺癌綜合治療的重要組成部分。乳腺癌已被公認(rèn)為是一種全身性疾病，且青年乳腺癌具有組織學(xué)分級(jí)高、淋巴轉(zhuǎn)移率高、易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，化療成為輔助于手術(shù)前后的一種重要治療手段?？紤]患者化療的耐受性及有效性，蒽環(huán)和紫衫類的序貫方案或紫衫類和環(huán)磷酰胺聯(lián)合是臨床上年輕乳腺癌患者常用的化療方案，年輕乳腺癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)，其化療方案的選擇同老年患者，可選用鉑類等，具體化療方案根據(jù)NCCN乳腺癌治療最新指南選擇一線化療方案[22-23]。內(nèi)分泌治療是直接針對(duì)乳腺癌發(fā)病與發(fā)展刺激因素的治療，通過抑制或減少相關(guān)激素分泌降低其水平而達(dá)到治療目的，其價(jià)值不亞于手術(shù)、化療及放療，而且在很多時(shí)候其還有其他治療措施不可替代的、甚至不可比擬的優(yōu)勢(shì)[24]。內(nèi)分泌治療和化療相比，毒副反應(yīng)較輕、較少，患者可長(zhǎng)期接受治療，一種內(nèi)分泌治療藥物失效后，另一種內(nèi)分泌治療藥物仍可能有效，且治療期間患者的生存質(zhì)量較高。內(nèi)分泌治療方式主要有：(1)卵巢去勢(shì)；(2)抗雌激素類：包括三苯氧胺、氟維司群等；(3)芳香化酶抑制劑：包括阿那曲唑、來曲唑、依西美坦[25]。有研究表明生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑和有效的抗癌中成藥能夠增強(qiáng)患者免疫功能，減少癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高生存率和改善患者的生活質(zhì)量[26]。

5 預(yù)后

大量的臨床研究證實(shí)，年輕女性的乳腺癌組織學(xué)分級(jí)較高，雌激素水平不高，總體死亡率高于老年婦女[27]。青年乳腺癌患者預(yù)后危險(xiǎn)因素與組織類型、分子分型、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，三陰性腫瘤和較高的Ki-67增殖指數(shù)是預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。

6 展望

青年乳腺癌的發(fā)病率逐漸上升，是導(dǎo)致年輕女性死亡的重要原因，需要引起國(guó)內(nèi)外足夠的重視。青年乳腺癌在臨床上組織學(xué)分級(jí)高、侵襲性強(qiáng)，乳腺改良根治術(shù)加腋窩淋巴結(jié)清掃仍是首選的手術(shù)方式，近幾十年來保乳手術(shù)與乳房重建術(shù)的需求越來越多，而且逐漸向微創(chuàng)方向發(fā)展，較傳統(tǒng)手術(shù)方法有更多的優(yōu)勢(shì)，有望取代傳統(tǒng)手術(shù)方法。除手術(shù)治療外，臨床上還應(yīng)重視青年乳腺癌術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的化療、個(gè)性化內(nèi)分泌治療。青年乳腺癌的預(yù)后受到其病理類型、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、PR的表達(dá)及術(shù)后輔助治療等多種因素的影響。因此，青年乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療對(duì)患者的預(yù)后至關(guān)重要。