許鈺琳 綜述 陳劍玲 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 遵義 563000

目前，全世界心血管疾病的發(fā)病率和死亡率逐年上升的主要原因之一，仍是AMI[1-2]?！吨袊难懿蟾?018》指出，在中國，城市和農(nóng)村居民AMI死亡率總體仍然呈現(xiàn)攀升態(tài)勢，并且從2005 年開始，AMI 患者的死亡率呈現(xiàn)出快速上升的趨勢，且女性患者死亡率有超過男性患者的趨勢[3]。根據(jù)美國的調(diào)查顯示，從2006 至2016 年，美國AMI 患者死亡率雖整體呈現(xiàn)下降趨勢，但女性每年因心血管疾病而死亡的比例仍然高于男性[1-2]。這表明，性別因素導(dǎo)致了AMI 患者預(yù)后和轉(zhuǎn)歸的差異。因此，本文將對近年來國內(nèi)外女性AMI 的相關(guān)研究進行綜述，以期為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 危險因素

1.1 傳統(tǒng)危險因素 研究已明確AMI 的傳統(tǒng)危險因素，如年齡、吸煙、高脂血癥、肥胖、糖尿病、高血壓病等是主要危險因素[4-5]，但不同性別亦有所差異。(1)年齡：在全世界，女性AMI 的總發(fā)病率低于男性，發(fā)病年齡平均比男性晚10年[6-8]，這可能與更年期的性激素變化有關(guān)。在中國，51～60歲為男性AMI 發(fā)病的高峰年齡，而61～70 歲則是女性AMI 發(fā)病的高峰年齡。(2)吸煙：作為AMI 獨立的確切危險因素，已有大量研究表明，吸煙可顯著增加AMI的發(fā)病率及死亡率[9]。吸煙可以促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，且煙草(如尼古丁等成分)對女性患者造成的損傷程度遠(yuǎn)大于男性患者[10]。(3)肥胖、糖尿病、脂代謝異常：國外一項薈萃分析顯示：肥胖是女性AMI 的主要危險因素之一，可使其發(fā)病率增加約3 倍[11]。同時，糖尿病在女性患者中是比在男性患者中更強的急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的危險因素。在52個國家中的INTERHEART 研究[12]顯示，合并糖尿病的女性罹患心肌梗死的可能性是非糖尿病女性的4.3倍。相比之下，合并糖尿病的男性罹患心肌梗死的可能性是非糖尿病男性的2.7倍[6]，這說明性別及合并糖尿病等均是造成心肌梗死發(fā)病的重要危險因素。除肥胖及糖尿病外，脂質(zhì)代謝異常也是冠狀動脈發(fā)生粥樣硬化的重要病理環(huán)節(jié)[13]，高密度脂蛋白的降低和甘油三酯的升高對女性冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)具有一定的影響，且血脂中升高的總膽固醇和低密度脂蛋白對小于65 歲女性患者的心臟死亡事件有一定的預(yù)測性。(4)高血壓：高血壓是AMI發(fā)生與發(fā)展的最為重要的危險因素之一，主要通過增加冠狀動脈管壁的壓力，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損，從而導(dǎo)致冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生。國內(nèi)有學(xué)者的研究結(jié)果表明女性AMI 患者合并高血壓的發(fā)病率明顯高于男性患者[14]。而在INTERHEART 研究[12]中也表明，相對于男性而言，高血壓同女性AMI 的相關(guān)性更強，表現(xiàn)為高血壓在男性心肌梗死的人群歸因危險度為19.5%，而在女性中則高達36%。同時，TAN 等[15]的研究顯示，血壓水平高低可在一定程度上預(yù)測AMI 患者的預(yù)后。

1.2 高尿酸血癥和高同型半胱氨酸血癥 近年來，高尿酸血癥和高同型半胱氨酸血癥被確定為AMI發(fā)展的新危險因素。高尿酸血癥與多種疾病具有相關(guān)性，例如高血壓、高脂血癥、糖尿病、代謝綜合征和腎臟疾病等，而所有上述因素均可導(dǎo)致CHD 發(fā)病率和全因死亡率的增加[16]。血尿酸升高誘發(fā)CHD 的機制可能與血管內(nèi)皮功能受損、誘發(fā)冠狀動脈內(nèi)血栓形成、促進動脈粥樣硬化形成、激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)引發(fā)高血壓等有關(guān)。國內(nèi)針對絕經(jīng)前女性患者的研究指出，高尿酸血癥是該人群中獨立的危險因素[17]。在另外一項研究報道中，在對高尿酸血癥和CHD 患者進行平均16.4 年的隨訪中發(fā)現(xiàn)上述兩種疾病死亡風(fēng)險獨立顯著相關(guān)，血尿酸每升高 59.5 μmol/L，CHD 死亡危險性男性增加48%，女性增加126%[18]。同型半胱氨酸和尿酸的升高均可作為心血管疾病的獨立危險因素[19-20]，且近年來其升高趨勢在女性患者中顯得尤為重要。有研究顯示，葉酸和維生素B12 在調(diào)節(jié)同型半胱氨酸代謝過程中起著非常重要的作用，二者水平的降低與冠狀動脈疾病的相關(guān)性十分顯著[21]。同時，在有AMI 風(fēng)險的患者中檢測同型半胱氨酸表達水平的上調(diào)有望作為早期AMI 檢測的非侵入性生物標(biāo)記手段[22]。

1.3 社會心理因素 社會心理因素已日益成為AMI 后冠狀動脈事件和不良心血管事件的危險因素。大規(guī)模的流行病學(xué)試驗表明，社會心理因素對于女性AMI 同樣起著不可忽視的作用，BUCHOLZ 等[23]針對美國和西班牙因AMI 住院的且≤55 歲的患者進行前瞻性隊列研究，在其社會心理因素方面的對比中，體現(xiàn)出顯著的性別差異，與年輕男性相比，社會心理因素在預(yù)后較差的年輕女性患者中發(fā)揮了更大的作用。在INTERHEART 研究[12]中，心理危險因素的暴露會使女性AMI 的患病風(fēng)險增加約3.5 倍。TATISHVILI 等[24]對患有ACS 的患者通過問卷調(diào)查的形式進行抑郁癥篩查發(fā)現(xiàn)，與男性相比，住院治療ACS 的女性具有更多的認(rèn)知和軀體抑郁癥狀，早期發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀將有助于降低發(fā)病風(fēng)險并改善ACS的結(jié)局。此外，精神壓力尤其會誘發(fā)心肌缺血并促進動脈粥樣硬化形成，并且可能會導(dǎo)致不利的健康行為(例如治療依從性差)，這在VIRGO 等[25]研究中體現(xiàn)為年輕女性AMI患者獲得更高的壓力知覺評分，且女性較高的壓力與AMI 后恢復(fù)較差有關(guān)。

1.4 性激素 女性性激素的差異和ACS 的關(guān)系已經(jīng)被廣泛研究過，但其機制仍不完全清楚。傳統(tǒng)意義上，絕經(jīng)后女性由于失去了內(nèi)源性雌激素對冠狀動脈血管內(nèi)皮的保護作用，導(dǎo)致罹患CHD 風(fēng)險增加[26]。然而，遺憾的是雌激素/孕激素替代研究(HERS)和女性健康倡議(WHI)都得出結(jié)論，雌激素加孕激素的治療方法并不能降低CHD 事件的發(fā)生率[27-28]。對于冠狀動脈事件的一級或二級預(yù)防，也不推薦聯(lián)合使用絕經(jīng)后激素替代療法，對于患有ACS 的女性應(yīng)停止使用。

2 臨床表現(xiàn)

在AMI 的臨床表現(xiàn)和癥狀方面，女性患者的癥狀更加不典型。在發(fā)生AMI 前，常出現(xiàn)前驅(qū)癥狀，女性的前驅(qū)癥狀較男性多，最常見的是疲勞和睡眠障礙[29-30]。AMI 患者的典型癥狀通常表現(xiàn)為持續(xù)性左側(cè)胸痛，伴或不伴有左上肢、咽部及后背部的放射痛，服用硝酸甘油后不能緩解。但既往很多研究發(fā)現(xiàn)，許多AMI 患者具有不典型的臨床表現(xiàn)，這在女性患者尤為突出(女性85% vs 男性72%)[30]。女性AMI患者常出現(xiàn)非典型右側(cè)胸痛、頸部或肩背部疼痛、下頜疼痛、惡心和嘔吐等表現(xiàn)，而男性AMI 患者則更傾向于胸痛伴大汗[2，31-34]。這與女性患者發(fā)病年齡大、慢性病發(fā)生率高、Killip 分級較差、GRACE 風(fēng)險評分較高等有關(guān)，有些非典型癥狀也由于女性的自身認(rèn)知，可能認(rèn)為這些癥狀與骨骼肌肉、胃腸道或情緒障礙有關(guān)，而非心臟，導(dǎo)致延誤就醫(yī)[35]。

3 急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneouscor onary intervention，PCI)的延遲

與男性相比，女性AMI 患者往往延遲尋求治療。有文獻顯示[36]，女性患者從出現(xiàn)癥狀到直接醫(yī)療接觸的時間增加了34%，并且從到達醫(yī)院到再灌注治療的時間增加了23%。CENKO等[37]研究顯示，女性從癥狀發(fā)作到入院的中位時間更長(280 min vs 240 min)，只有23.2%的女性及29.1%的男性從癥狀發(fā)作到入院的時間少于120 min。GWTG-CAD 數(shù)據(jù)顯示[38]，與男性相比，女性急性ST 段抬高型心肌梗死患者的及時再通率較低。李盼等[39]Meta 分析顯示，因雌激素對心血管系統(tǒng)的保護作用，使得初次發(fā)生AMI 時，女性的發(fā)病年齡比男性大10 多歲，且由于女性更多可能合并糖尿病、高血壓等慢性疾病，當(dāng)AMI 發(fā)作時，易被其他癥狀所掩蓋，所以女性比男性更易發(fā)生院前延遲。這些延誤可能是由多因素造成的，究其原因，與患者自身的健康意識、對于疾病的認(rèn)知及當(dāng)?shù)丶本柔t(yī)療系統(tǒng)水平、醫(yī)院在解讀女性出現(xiàn)的非典型心臟癥狀方面的困難等有關(guān)，即與醫(yī)生、患者及醫(yī)療環(huán)境密切相關(guān)。

針對上述影響因素，在AMI 患者中，識別癥狀對于促使醫(yī)療行動至關(guān)重要。因此，目前國內(nèi)外的醫(yī)療機構(gòu)都十分重視胸痛中心的建設(shè)與發(fā)展。胸痛中心的建立顯著縮短了急性ST 段抬高型心肌梗死患者進門-球囊時間[40]，再灌注時間的縮短與心肌搶救密切相關(guān)，雖然相關(guān)文獻未將男性和女性患者做進一步對比，但因整體進門-球囊時間縮短，所以女性患者也在其中獲益。因此，通過不斷完善胸痛中心聯(lián)盟，利用網(wǎng)絡(luò)、微信等輔助平臺，為AMI 患者搭建一條快速救治的無障礙綠色通道顯得尤為重要；此外，還需組織?？漆t(yī)生培訓(xùn)學(xué)習(xí)，提高業(yè)務(wù)能力，實現(xiàn)疾病的早期快速診斷；最后，應(yīng)該加強宣傳科普教育，提高高危人群及患者家屬對AMI 疾病的認(rèn)知；通過上述方式，盡可能縮短患者院前和院內(nèi)延遲時間，將很大程度上影響AMI救治的成功率及疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后。

4 并發(fā)癥

4.1 心力衰竭 心力衰竭是心肌梗死發(fā)生后重要并發(fā)癥之一，而女性在AMI 后更有可能出現(xiàn)心力衰竭的癥狀。許多因素可能導(dǎo)致這一現(xiàn)象，包括女性患者較高的高血壓和糖尿病發(fā)病率，轉(zhuǎn)診及冠狀動脈血運重建的延遲等。EDINA 等[41]研究顯示，在急性ST段抬高型心肌梗死發(fā)生后新發(fā)心力衰竭的患者中，女性的發(fā)生率明顯高于男性(25.1%vs 20.0%)，在就診后接受再灌注治療的新發(fā)心力衰竭患者中，性別相關(guān)的死亡率差異仍然很明顯(21.3%vs 15.7%)。

4.2 心源性休克 心源性休克是以心輸出量銳減導(dǎo)致的臟器和組織灌注嚴(yán)重不足為特征的一種臨床綜合征，盡管目前對于AMI 的治療方法較為成熟，但各種原因致使AMI患者未能及時血運重建所出現(xiàn)的休克癥狀，仍然是AMI 患者致死、致殘的主要原因[42]。ACC-NCDR數(shù)據(jù)顯示[43]，女性AMI 后出現(xiàn)心源性休克的頻率比男性高(11.6%vs 8.3%)，而且值得注意的是，年輕女性(30～59歲)的患病率更高，這在很大程度上可以歸因于女性不同的風(fēng)險狀況，如更易合并高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病和充血性心力衰竭等。

4.3 出血和血管并發(fā)癥 女性PCI 治療圍術(shù)期并發(fā)癥較高，尤其是出血和血管并發(fā)癥，其預(yù)測因子包括年齡大、休克、腎衰竭、表現(xiàn)為非ST段抬高型心肌梗死和PCI 過程中使用較大的鞘管、植入支架數(shù)量較多等，來自新英格蘭北部PCI登記處的數(shù)據(jù)顯示[44]，在調(diào)整基線差異后，女性仍然是增加出血和血管并發(fā)癥風(fēng)險的重要預(yù)測因子，女性在重癥監(jiān)護病房和醫(yī)院停留的時間更長，康復(fù)時間也更長。

4.4 慢性腎功能不全血和血管并發(fā)癥 PCI 已成為挽救AMI 患者生命的主要治療手段，而造影劑腎病是冠狀動脈造影及PCI 的并發(fā)癥之一。國外一項前瞻性研究表明慢性腎功能不全已經(jīng)成為全因死亡及心血管死亡的獨立危險因素[45]。研究還表明，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的標(biāo)志物，其血清水平在急性感染、炎癥及創(chuàng)傷時升高，并隨年齡增長而升高。牛書林等[46]的研究也表明，hs-CRP是老年女性AMI 患者腎功能不全的重要預(yù)測指標(biāo)，可作為早期監(jiān)測腎功能是否損傷的指標(biāo)之一。因此，hs-CRP 在冠狀動脈嚴(yán)重程度及病情預(yù)后風(fēng)險評估中具有重要價值，是慢性腎功能損傷的獨立危險因子。

5 死亡率

已有研究顯示，女性性別是AMI 患者院內(nèi)死亡和短期死亡的獨立危險因素[47]。推測原因可能為女性AMI 患者高齡，缺乏發(fā)作時典型胸痛癥狀，延誤院前診治時間，錯失血運重建的最佳時機，進而增加死亡風(fēng)險。NRMI-2 數(shù)據(jù)顯示，女性AMI 患者的死亡率明顯高于男性患者，女性住院期間的總死亡率為16.7%，男性為11.5%，且在不到50 歲的患者中，女性的死亡率是男性的兩倍以上[48]。一項基于BCIS 和SCAAR 注冊中心的隊列研究數(shù)據(jù)顯示[49]，CHD 患者PCI 術(shù)后30 d 及1 年的全因死亡率女性均高于男性。KVAKKESTAD 等[50]對AMI 患者的長期全因死亡率研究顯示，急性ST 段抬高型心肌梗死組女性的5 年全因死亡率為29%，而男性為17%；急性非ST 段抬高型心肌梗死組女性的5 年全因死亡率為42%，而男性為29%。

6 結(jié)語

AMI 患者的發(fā)病率及病死率居高不下，且在危險因素、臨床表現(xiàn)、治療措施、預(yù)后及并發(fā)癥方面存在顯著的性別差異?；加蠥MI 的女性臨床特征不典型，疾病意識欠缺及合并癥較多，這些是女性AMI 不良事件發(fā)生率較高的原因。因此，提高女性CHD 的疾病意識，強調(diào)患者立即就醫(yī)的重要性顯得尤為重要，需要進一步的研究和努力，通過積極完善危險因素，減少治療延誤，以期降低女性AMI 患者較高的不良事件發(fā)生率。