冷昶木，蓋晴，叢樹艷

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內科，沈陽 110004）

血管生成素樣因子（angiopoietin-like proteins，ANGPTLs）是一類分泌性糖蛋白家族，與血管生成素（angiogenin，ANG）結構相似，在組成上與ANG具有同源性。但是ANGPTLs不能與血管生成素酪氨酸激酶蛋白受體（tyrosine kinase receptor，Tie）1和2結合而調節(jié)血管生成，提示ANGPTLs作用與ANG存在差異。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)ANGPTLs家族有8個成員（ANGPTL1～8），ANGPTL8缺乏羧基末端纖維蛋白原樣結構。除ANGPTL8外，其他成員結構特征均為氨基末端有卷曲區(qū)域，羧基端纖維蛋白原樣區(qū)域。以往大多研究顯示ANGPTL2、3、4主要通過調整糖脂代謝、影響血管生成來影響動脈硬化形成。本文將對ANGPTLs蛋白家族各個成員特點、功能、致病機制及其與動脈硬化性疾病相關性的研究進展進行綜述。

1 ANGPTL1

ANGPTL1是一種抑制血管生成因子，它通過抑制內皮細胞增殖、黏附、遷移、血管腔形成來抑制血管形成［1］。同時，ANGPTL1及其受體維持血管周圍支持細胞的聯(lián)接，起到穩(wěn)固新生血管的作用，其機制為刺激細胞外調節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases1/2，ERK 1/2）導致Akt-1蛋白激酶磷酸化，抵抗內皮細胞凋亡［1］。研究［2-3］顯示急性心肌梗死患者ANGPTL1血漿濃度改變與對照組比較無明顯變化；ANGPTL1與2型糖尿病發(fā)生發(fā)展以及2型糖尿病血管病變也沒有明確相關性。

2 ANGPTL2

ANGPTL2是1999年KIM等［4］對成人心肌cDNA文庫測序分析時發(fā)現(xiàn)，是一種由心臟、脂肪組織、腎、骨骼肌分泌的糖蛋白，它通過自分泌與旁分泌的形式作用于內皮細胞。缺氧及內質網(wǎng)應激可誘導ANGPTL2的表達增加，同時血中的ANGPTL2水平與肥胖、炎癥、胰島素抵抗、動脈硬化、腎病等均有關聯(lián)［1］。

ANGPTL2在脂肪代謝中的作用主要包括促進脂肪過度堆積于脂肪細胞中，導致脂肪細胞功能紊亂及炎癥反應，增加肥胖、脂肪肝及胰島素抵抗等代謝性疾病的發(fā)生風險［5］。有研究［6-7］顯示盡管給予ANGPTL2缺陷的小鼠高脂肪飲食，其脂肪慢性炎癥及巨噬細胞滲出均低于對照組，不僅如此，ANGPTL2缺陷小鼠表現(xiàn)出更高水平的糖耐量及胰島素敏感性。同時ANGPTL2表達水平與脂肪、體質量指數(shù)（body mass index，BMI）、體質量、內臟脂肪呈正相關［8］。

對日本社區(qū)居民的一項調查［1］發(fā)現(xiàn)，去除C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等混雜因素后，ANGPTL2為糖尿病的獨立危險因素。同時，ANGPTL2與糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展呈正相關［1］。抑制ANGPTL2可以降低糖尿病腎病尿蛋白的排泄，提示ANGPTL2與小血管病變也存在聯(lián)系。然而，在與胰島素抵抗的問題上目前存在爭議，MASASHI等［9］指出ANGPTL2有胰島素增敏作用，可以提高脂聯(lián)素活性，促進糖代謝，降低血漿中脂類含量，然而TABATA等［7］發(fā)現(xiàn)ANGPTL2是引發(fā)胰島素抵抗的關鍵性介質之一，ANGPTL2主要通過整合素介導的核轉錄因子-κB（nuclear transcription factorκB，NFκ-B）信號級聯(lián)反應，增加內皮細胞腫瘤壞死因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等促炎性細胞因子的表達，而TNF-α、IL-6可作用于胰島素信號系統(tǒng)，抑制胰島素受體、使胰島素受體1磷酸化，干擾胰島素受體信號轉導而引起胰島素抵抗。此外，ANGPTL2參與了動脈硬化發(fā)生發(fā)展的多個環(huán)節(jié)。ANGPTL2通過與整合素α1β5受體結合，激活樹突狀細胞內Rho鳥苷三磷酸酶Racl的表達，同時刺激NFκ-B抑制因子（NFκ-B inhibitor，IκB）降解，增加多種炎性細胞因子的表達［8］。ANGPTL2還可以與整合素α4或β2結合，誘導單核/巨噬細胞黏附和滲出［5］。單核及內皮細胞表面存在可識別纖維蛋白原區(qū)域的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4），其可能與ANGPTL2的羧基末端相結合，引起各種細胞因子的合成和分泌，介導炎癥細胞浸潤，并啟動T細胞應答［10］。在ANGPTL2及ApoE缺陷的小鼠模型中，可見血管的炎癥及斑塊內滲出的巨噬細胞數(shù)目下降，從而使動脈硬化進程減緩［6］。實驗證明在動脈硬化的內皮細胞及滲出的巨噬細胞中ANGPTL2表達水平明顯增高［10］，從而加劇內皮細胞炎癥反應、功能障礙，加速動脈硬化進程，產(chǎn)生惡性循環(huán)。此外，ANGPTL2通過α5β1介導P38增殖蛋白激酶（mitogen-activated proteinkinase，MAPK）激活，增加基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）的表達和活性，導致細胞外基質重建，進一步促進MMP依賴性內皮細胞重塑［8］。

ANGPTL2可以在損傷組織中高表達并發(fā)揮組織修復作用，然而在組織修復過程中部分新生血管畸形、組織結構重塑等作用加速動脈硬化進程。ANGPTL2還可以促進白細胞與血管壁的黏附與滲出作用，與內皮細胞遷移相關［11］。ANGPTL2促進了細胞遷移、組織炎癥反應和組織重塑，因此ANGPTL2也可作為反映內細胞功能紊亂、創(chuàng)傷修復及炎癥的標志物。與外周血管相比抑制ANGPTL2對于腦血管的保護具有獨特且重要的意義。腦血管內皮細胞源性ANGPTL2可以減少由乙酰膽堿所引發(fā)的血管擴張效應，降低磷酸化的內皮型一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表達，從而造成內皮細胞損傷［6］。NOS的解耦聯(lián)作用使H2O2/O2轉化成NO來擴張血管，該作用僅存在于腦血管中。在應激狀態(tài)下，血管緊張素2含量增加，抑制ANGPTL2可以抵消血管緊張素2帶來的腦血管內皮損傷，維持血管內皮完整性。其機制與NO釋放增加，前列環(huán)素效應增加，NOX1、2通路轉化為NOX4通路［12］等作用相關。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者血中ANGPTL2水平明顯高于對照組，ANGPTL2水平升高與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關，因此ANGPTL2可作為預測心血管疾病發(fā)生的良好指標。在急性冠脈綜合征患者中ANGPTL2水平明顯升高，出現(xiàn)胸痛癥狀3 h內即可發(fā)現(xiàn)其水平升高，且隨著癥狀持續(xù)時間延長濃度增加，因此ANGPTL2也可作為心肌梗死診斷的生物學標志物［13］。

最近研究［14］顯示，血小板源性ANGPTL2為保護性因子，即ANGPTL2在血小板中高表達，可以抑制血小板活化和聚集。急性冠脈綜合征血栓的自溶與再通與血小板上ANGPTL2高表達呈正相關，血小板中釋放的ANGPTL2有抑制血小板過度活化和聚集的作用。

在動脈硬化性疾病及糖尿病患者血中ANGPTL2的水平與斑塊不穩(wěn)定性密切相關，ANGPTL2水平越高，頸動脈硬化病變越重，且不穩(wěn)定斑塊組血漿中ANGPTL2水平高于穩(wěn)定斑塊組。ANGPTL2水平與血管內膜厚度、以及斑塊面積、不穩(wěn)定程度、鈣化情況成正比，而且在用藥物控制相關危險因素以及其他炎癥相關因子（CRP、TNF-α、IL-6）后其相關性仍然存在［15］。ANGPTL2水平在下肢動脈粥樣硬化閉塞患者血漿中較健康體檢患者升高，并隨著疾病的進展，下肢缺血程度的加重，ANGPTL2水平的升高更為明顯。因此ANGPTL2也可以作為判斷下肢動脈硬化性閉塞癥進展程度的潛在生物學標志物［16］。在由CaCl2誘導小鼠腹主動脈瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）模型及AAA患者身上，ANGPTL2在血管內滲出的單核細胞中表達增加［17］。ANGPTL2為AAA發(fā)生發(fā)展的相關因素，主要通過引發(fā)血管炎癥損傷、誘導炎癥細胞滲出，促進炎癥細胞分泌細胞因子，尤其誘發(fā)炎性細胞因子MMP-9釋放，重塑彈力組織和其他血管外層結構，導致血管損傷。在ANGPTL2缺失的動物模型中，釋放的炎性細胞因子MMP-9減少，其動脈瘤較對照組小、血管結構損害較少，AAA的發(fā)生率明顯低于對照組［17］?？梢?，不同來源的ANGPTL2作用不同，既存在保護性作用也存在損傷性作用，總體上ANGPTL2主要抑制糖脂代謝，促進細胞遷移、炎性細胞因子釋放等作用加快動脈硬化及相關疾病的進程。

3 ANGPTL3

ANGPTL3主要由肝臟產(chǎn)生，其氨基末端卷曲的區(qū)域與抑制脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）活性有關，調節(jié)甘油三酯（triglyceride，TG）羧基端纖維蛋白原樣區(qū)域主要與調節(jié)血管生成有關［18］。

山西黃河沿線厚重多樣的歷史文化和民俗旅游資源缺乏活力載體來生動呈現(xiàn)，文化落地問題亟待解決。沿黃地區(qū)旅游產(chǎn)品以觀光旅游為主，業(yè)態(tài)發(fā)展單調，旅游經(jīng)濟基本上是門票經(jīng)濟，游客多為過境觀光旅游者，旅游產(chǎn)業(yè)綜合效益不高。一些景區(qū)，游客只能看到空蕩湯的地上文物古跡和民居建筑及低端的民俗飾品，能夠彰顯文化活力的民間歌舞戲曲、風味飲食、民間工藝等展示不足。沿黃旅游產(chǎn)品急需創(chuàng)新開發(fā)、深層次開發(fā)。

ANGPTL3主要作用為調節(jié)脂蛋白代謝，其作用最早由KOISHI等［19］在位于4號染色體的編碼ANGPTL3基因框架移位突變的小鼠中發(fā)現(xiàn)，該小鼠稱為KK/San小鼠，表現(xiàn)為小鼠雖有高胰島素血癥和高血糖，體內卻反常性出現(xiàn)極低的TG水平。ANGPTL8同樣與血清中TG有關，可以與ANGPTL3相互作用，促進ANGPTL3的裂解。ANGPTL3表達受食物影響，通過固醇調節(jié)原件結合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）依賴性方式作用［20］。抑制ANGPTL3后使LPL清除脂蛋白效率升高，并不減少肝臟合成及分泌極低密度脂蛋白-甘油三酯（very low-density lipoprotein triglyceride，VLDL-TG），ANGPTL3通過抑制LPL的活性減少TG在血漿中的清除效率進而提高血漿中TG含量，此外還可以直接與脂肪細胞結合激活脂類分解，釋放游離脂肪酸和甘油［20］。MUSUNURU等［21］在兩個家族中發(fā)現(xiàn)ANGPTL3的無意義突變與脂蛋白過少有關，表現(xiàn)為血液中全部的脂蛋白含量均減少，Apo-100生成速率下降。ANGPTL3缺陷顯著影響餐后的脂代謝，減少食物源性脂肪酸進入肝細胞［22］。目前ANGPTL3抑制物分為2種，一種是ANGPTL3-ASO，另一種為ANGPTL3單克隆抗體Evinacumab，二者機制與作用部位不同，ANGPTL3-ASO主要作用于肝細胞，而 Evinacumab在血液循環(huán)中起效。但無論是從表型還是基因水平上抑制ANGPTL3后均有突出且穩(wěn)定的降脂效果。有研究［23］證實高血脂患者在使用Evinacumab治療4周后，低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平降低了35%～90%，而且停藥后維持24周。

ANGPTL3還受胰島素調節(jié)，其水平升高可促進PGC1α 表達，從而參與胰島素抵抗的發(fā)生。INUKAI等［24］發(fā)現(xiàn)在胰島素缺陷的小鼠及胰島素抵抗的小鼠中ANGPTL3含量升高，給予外源性補充胰島素后ANGPTL3表達水平下降，在ANGPTL3突變的純合子個體對于胰島素具有高度的敏感性。國內有實驗［25］還證實高濃度葡萄糖可增加肝細胞ANGPTL3mRNA和蛋白質水平的表達，尤其在胰島素抵抗的肝細胞中更明顯，并隨著葡萄糖的濃度升高而升高，從而證實高血糖及胰島素降低均可促進肝細胞表達ANGPTL3。ANGPTL3缺失細胞與普通細胞相比，在給予胰島素后，ANGPTL3缺失細胞TG濃聚型極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）-1轉變成TG含量較少的VLDL-2［23］。用羅格列酮興奮過氧化物酶增殖體激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptorsγ，PPARγ），也可以減少ANGPTL3的分泌，導致VLDL-TG減少［25］。

ANGPTL3通過促進高脂血癥、胰島素抵抗發(fā)生發(fā)展加速動脈硬化進程，并已經(jīng)被相關臨床試驗［1］證實。ANGPTL3與頸動脈內膜中層厚度存在線性關系，與斑塊的面積也存在聯(lián)系［1］。目前ANGPTL3抑制劑已進入臨床試驗，且在降脂方面取得較好效果，有望在治療動脈粥樣硬化與高脂血癥相關疾病方面起到重要作用。

4 ANGPTL4

ANGPTL4有多種功能，包括影響糖、脂代謝及血管生成等，它在脂肪組織及肝臟中表達水平較高，其作用同ANGPTL3相似，也可以有效抑制LPL作用，抑制血漿中Apo-B、乳糜微粒、VLDL中TG的分解，抑制非酯化游離脂肪酸（nonestesterified fatty acid，NEFA）的釋放，并抑制心臟、骨骼肌、脂肪組織對脂蛋白攝取，降低血漿中脂肪蛋白清除率，導致高脂血癥的發(fā)生。ANGPTL4可以促進細胞內脂肪代謝，通過提高細胞溶質內的cAMP及激活蛋白激酶A，導致細胞內相關酶磷酸化，促進細胞內脂肪分解，增加脂肪酸釋放［26］。

RUGE等［27］認為高水平胰島素可抑制ANGPTL4轉錄并降低其水平，從而導致游離脂肪酸水平減低，注射胰島素也可以起到降低ANGPTL4和游離脂肪酸的效果。胰島素降低ANGPTL4水平可能是通過2種途徑［28］，一種是降低游離脂肪酸間接降低ANGPTL4，另一種是不依賴游離脂肪酸直接抑制ANGPTL4。在2型糖尿病患者中ANGPTL4表達升高，考慮與血脂異常相關［28］。在小鼠體內 ANGPTL4可以促進肝臟對糖的攝取、改善胰島素抵抗、促進糖異生以降低血糖，然而這種作用會帶來高脂血癥及脂肪肝［29］。

ANGPTL4具有增加血管通透性的作用，相關實驗證明［29］糖基化產(chǎn)物（advanced glycation endproducts，AGEs）受局部腎素血管緊張素系統(tǒng)（reninangiotensin system，RAS）調節(jié)，可以上調ANGPTL4及ANGⅡ表達，導致內皮細胞通透性增加；氯沙坦有抑制ANGPTL4擴增的作用，從而改善內皮通透性；在足細胞中替米沙坦下調ANGPTL4表達，減輕蛋白尿及足細胞損傷，然而ANGPTL4是否參與其中還不明確。HUANG等［30］發(fā)現(xiàn) ANGPTL4對上皮細胞連續(xù)性造成影響，它通過3個綁定連續(xù)性因子（整合素α5β1、VE-鈣黏素和緊密連接蛋5）激活整合素α5β1調節(jié)Rac1/PAK信號，減弱細胞間連接，增加細胞運動性造成血管破壞。CAZES等［31］發(fā)現(xiàn)組織的肌動蛋白結構和細胞形態(tài)改變，證實了細胞外基質綁定的ANGPTL4可以損害內皮細胞的完整性，增加內皮細胞滲透性。ANGPTL4還可以通過與TNF-α相互協(xié)同對血管內皮造成損傷［26］。在3T3-L1脂肪細胞中加入TNF-α，通過 Foxo1依賴途經(jīng)增加ANGPTL4含量，進而降低細胞表面LPL的活性，而對于細胞內部的LPL活性無影響或輕微影響。ANGPTL4同時也是TNF-α產(chǎn)生效應的相關因子，敲除ANGPTL4基因導致細胞對于TNF-α無反應。糖皮質激素也可以上調ANGPTL4的表達。糖皮質激素及TNF-α誘導ANGPTL4的表達升高在缺血、缺氧、感染等應激狀態(tài)下對于提高血漿中血脂含量具有重要意義，其過程同樣與動脈硬化相關［26］。ANGPTL4與高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDLC）之間的關系目前仍有爭議，ANGPTL4確實導致TG及膽固醇水解加快，從而導致HDL水平降低，然而ANGPTL4還有保護HDL免于降解維持其功能的作用。在正常人身上可見ANGPTL4對于膽固醇、磷脂、TG的作用較小，在2型糖尿病患者ANGPTL4表達水平較高，促進HDL分解，導致血中游離脂肪酸含量增加［32］。

因此，ANGPTL4無論從糖脂代謝的角度還是細胞炎癥、遷移滲出角度，對于血管內皮均有保護性作用，但同時也存在損害作用，其對于動脈硬化的作用與機體基礎疾病、營養(yǎng)狀況、周圍環(huán)境以及其來源部位相關。

5 ANGPTL5

目前，ANGPTL5與動脈粥樣硬化及代謝相關研究較少，僅有研究［34］報道ANGPTL5與肥胖相關，糖尿病患者血清ANGPTL5升高，且血清ANGPTL5水平與糖化血紅蛋白及胰島素抵抗呈正相關。

6 ANGPTL6

ANGPTL6由肝臟分泌，具有調節(jié)線粒體氧化磷酸化作用，是一種促代謝因子。最早在增生的血管中及受損傷的皮膚修復中被發(fā)現(xiàn)。

ANGPTL6缺失引起骨骼肌及肝臟明顯的脂肪沉積和肥胖，能量消耗減低及胰島素抵抗。脂肪組織氧化磷酸化功能降低均導致ANGPTL6水平代償性上升，過氧化物酶體β氧化作用增強。線粒體氧化磷酸化障礙也可以使 ANGPTL6表達增加，進一步通過活化ERK-MAPK信號通路促進PPARs［35］。在甲狀腺功能減低的個體中也可見 ANGPTL6增加，且與TSH、FT4相關，為代償性升高，另一種解釋是可能與甲狀腺素作用于肝細胞調節(jié)其轉錄有關［36］。ANGPTL6在2型糖尿病個體中表達增加也同樣為保護機制，發(fā)揮控制血糖、減輕胰島素抵抗作用，也有報道［36］提出在2型糖尿病患者中出現(xiàn)類似胰島素抵抗現(xiàn)象的ANGPTL6抵抗，從而導致肝臟代償性分泌增多。ANGPTL6通過肝細胞內Akt-FoxO1信號通路降低血糖［34］。在飲食誘導肥胖的小鼠身上使用重組小鼠ANGPTL6處理，增加腺苷單磷酸鹽激活蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）活性，增加骨骼肌內胰島素信號［35］。

ANGPTL6也具有誘導血管發(fā)生的作用［35］，表皮角化細胞特異表達ANGPTL6的轉基因小鼠同對照組相比出現(xiàn)血管過度增生現(xiàn)象。有體外研究發(fā)現(xiàn)ANGPTL6有促進內皮細胞的趨化性、遷移性，增加血管通透性的作用。目前還沒有研究證明ANGPTL6與血漿脂蛋白相關。關于ANGPTL6與動脈硬化相關的研究較少，但ANGPTL6作為一種促進代謝因子，對于促進能量代謝，尤其是糖代謝具有重要作用，可能是動脈硬化相關保護性因子。

7 ANGPTL7

ANGPTL7基因位于常染色體1p36.22，表達于神經(jīng)組織、圓錐形角膜、骨小梁網(wǎng)狀結構。關于ANGPTL7與動脈硬化相關的研究很少。目前已知ANGPTL7與肥胖、血脂代謝相關。肥胖個體中ANGPTL7在血漿及脂肪組織中高表達，通過運動可以降低ANGPTL7的水平。同時ANGPTL7水平增加與肥胖個體中TG水平呈正相關［37］。

8 ANGPTL8

ANGPTL8由肝臟分泌并與ANGPTL3同源，可以調節(jié)ANGPTL3的表達。與ANGPTL3、4相同，具有調節(jié)糖脂代謝的作用。ANGPTL8可抑制細胞內外的LPL，主要是細胞內的LPL，其機制可能是改變細胞內磷脂的成分。ANGPTL8本身可被誘導脂肪酶的藥物（異丙腎、腺苷酸環(huán)化酶、弗斯可林［38］）抑制。使用ANGPTL8單抗導致TG水平降低，并降低心臟及骨骼肌中LPL活性，但在白色脂肪組織中未見LPL的降低［39］。去除ANGPTL8還可以使編碼ANGPTL4、瘦素、Cpt1a，Cpt1b，Pgc-1a等參與脂肪酸氧化因子的mRNA代償性增加，促進脂肪酸氧化分解，降低細胞脂肪毒性［38］。胰島素可以誘導ANGPTL8表達，促進脂肪細胞分化，然而持續(xù)抑制ANGPTL8不會導致脂肪細胞分化障礙［38］。

胰島素可能通過Akt-GSK3β與 Akt-FoxO1通路誘導ANGPTL8生成，同時這些通路在調節(jié)胰島素維持糖平衡中有重要作用，而只有在胰島素抵抗的個體中去除ANGPTL8會影響上述兩個通路，ANGPTL8含量升高可以減輕胰島素抵抗且與劑量相關［40］。ANGPTL8上調可以提高糖耐量，在新發(fā)糖尿病患者血中ANGPTL8含量與餐后血糖（2 h）及餐后胰島素分泌水平呈正相關，與胰島素敏感性呈負相關，其原因是在早期胰島素抵抗階段，胰腺B細胞分泌胰島素增加造成ANGPTL8增加，而在糖尿病階段，胰島素分泌本身減少造成了ANGPTL8分泌減少［40］。最近研究［41］顯示，靜脈給予ANGPTL8可以促進胰島及外分泌部位周圍的CD45+造血細胞源性細胞增殖，促進胰島素分泌。此外病態(tài)肥胖的2型糖尿病患者血中ANGPTL8水平低于肥胖無糖尿病及較瘦個體。隨著BMI升高ANGPTL8水平下降，ANGPTL8血漿水平降低可提示減肥后1年內反彈增加，在減肥手術后ANGPTL8的水平升高［42］。ANGPTL3與 ANGPTL8在無糖尿病的個體中存在相關性，ANGPTL4與 ANGPTL8相關存在于肥胖個體［39］。

ANGPTL8主要通過促進能量儲存，調節(jié)脂肪轉運，脂肪、糖原生成，糖異生等發(fā)揮抑制能量代謝作用。ANGPTL8還是獨立于體質量下降因素的2型糖尿病緩解性預測因子，主要與體質量及身體的代謝狀況相關［42］。

ANGPTL8與血管內皮的作用以及動脈硬化直接相關性方面目前還沒有確切的研究結果，有研究發(fā)現(xiàn)部分血管基質可表達ANGPTL8，但其對于血管內皮及巨噬細胞的影響仍然未知，而ANGPTL8主要通過調節(jié)糖脂代謝影響動脈硬化的發(fā)生發(fā)展。ANGPTL8增加胰島素敏感性、促進糖代謝、促進脂肪儲存，總體來看對于動脈硬化及相關疾病起到積極的作用。

綜上所述，目前對于ANGPTLs的研究尚處于起步階段，在動脈硬化方面，只有ANGPTL2、3是明確促進動脈硬化發(fā)生與發(fā)展的細胞因子，關于ANGPTL4～8表達水平與動脈硬化的關系需要進一步研究。

ANGPTLs與動脈硬化相關疾病聯(lián)系密切，作用機制復雜，既存在損傷性因素也存在保護性因素。動脈硬化發(fā)生發(fā)展與ANGPTLs（尤其是ANGPTL2、4）來源有關。同時在動脈硬化相關性疾病中部分ANGPTLs作為保護性因素可代償性升高，因此在研究動脈硬化及相關疾病與ANGPTLs的關系不能以表達水平作為保護性因素及損傷性因素的鑒別依據(jù)，因此需進一步探索ANGPTLs的調控及作用的相關分子機制。另外，ANGPTLs不同分子之間相互作用、調控及其與動脈硬化之間的關系同樣需進一步研究論證。