朱小美，孫建方

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，江蘇南京210042）

復(fù)方丙酸氯倍他索軟膏（金紐爾）由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所和江蘇圣寶羅藥業(yè)有限公司共同研制，屬于國家三類新藥，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準，為含0.05%丙酸氯倍他索和0.025%全反式維甲酸的軟膏制劑。0.05%丙酸氯倍他索的外用濃度是日本厚生省藥政局及美國食品和藥品管理局（FDA）批準上市的法定濃度，該濃度外用有強效抗炎及抗增殖作用。0.025%全反式維A酸能促進角質(zhì)形成細胞分化，促進膠原生成，還可減輕炎性反應(yīng)，抑制超氧化物陰離子的形成[1]。兩種藥物組合在一起使療效增強，有迅速控制炎性反應(yīng)浸潤、減輕浸潤肥厚、調(diào)節(jié)表皮角化、避免皮膚萎縮和毛細血管擴張、減少藥物依賴性的優(yōu)勢，目前廣泛用于銀屑病、濕疹、掌跖膿皰病等多種非感染性炎癥性皮膚病的治療。已在臨床應(yīng)用10余年之久，發(fā)表文章70余篇。筆者根據(jù)不完全統(tǒng)計對有代表性的相關(guān)文獻進行總結(jié)，以較全面地了解金紐爾治療各種皮膚病的療效及安全性。

1 金紐爾治療的皮膚病

1.1 尋常型銀屑病 銀屑病是一種常見的慢性、炎癥性皮膚病，尋常型銀屑病是其中最常見的一種類型，約占90%以上。糖皮質(zhì)激素及維A酸類藥是目前常用的外用藥物[2]。

1.1.1 有對照的單藥治療臨床觀察 共治療359例患者，對照藥物包括鹵米松乳膏、他卡西醇乳膏、卡泊三醇乳膏、0.02%丙酸氯倍他索霜、0.05%丙酸氯倍他索、0.025%全反式維A酸霜、0.05%全反式維A酸霜等，給藥方式均為2次/d，4周為1個療程。結(jié)果顯示，金紐爾的臨床痊愈率23.33%～62.50%（平均44.01%），有效率86.21%～100.00%（平均 90.52%），強于其他對照藥物。劉艷等[3]入選180例尋常型銀屑病患者對多金紐爾及鹵米松乳膏、他卡西醇乳膏、卡泊三醇乳膏等進行隨機對照研究，有效率分別是87.78%、46.43%、50.00%和62.07%，提示金紐爾療效優(yōu)于鹵米松乳膏、他卡西醇乳膏等。畢志剛等[4]對金紐爾及0.02%丙酸氯倍他索霜、0.05%全反式維A酸霜等進行了一項多中心、隨機雙盲、平行對照研究，試驗組和對照組各120例，有效率分別是92.50%、50.83%、31.30%，提示金紐爾療效優(yōu)于單用丙酸氯倍他索霜或全反式維A酸霜。

1.1.2 聯(lián)合維生素D衍生物的臨床觀察 共治療235例患者，臨床痊愈率18.75%～78.48%（平均53.61%），有效率81.25%～97.47%（平均91.91%）。金紐爾無論是與維生素D衍生物（他卡西醇乳膏、卡泊三醇乳膏）同時應(yīng)用或序貫治療均優(yōu)于單獨用藥。馬超等[5]入選112例尋常型銀屑病患者進行隨機對照研究，試驗組給予金紐爾及他卡西醇軟膏聯(lián)合治療，對照組僅給予金紐爾治療，6周為1個療程，有效率分別是91.07%和71.43%。

1.1.3 聯(lián)合窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療的臨床觀察 共治療255例患者，給予金紐爾1次/d聯(lián)合NB-UVB治療，療程均為8周。臨床痊愈率40.38%～82.99%（平均63.14%），有效率80.46%～95.04%（平均91.76%），強于單用金紐爾或NB-UVB。金紐爾與NB-UVB聯(lián)合應(yīng)用不僅可以減少NB-UVB引起的皮膚紅斑、干燥、脫屑等，而且可減少藥物用量，減少紫外線累積量，提高療效。

1.1.4 聯(lián)合中成藥治療的臨床觀察 金紐爾聯(lián)合消銀顆粒共治療215例患者，對照藥物包括單用金紐爾、鹵米松乳膏聯(lián)合消銀顆粒，4周為1個療程，結(jié)果顯示，試驗組臨床痊愈率40.00%～62.00%（平均54.88%），有效率84.00%～86.15%（平均85.12%），強于其他對照藥物。此外有學(xué)者應(yīng)用金紐爾聯(lián)合療癬卡西甫丸治療39例尋常型銀屑病有效率為92.31%。肖吉元等[6]對180例尋常型銀屑病患者隨機分為4組，分別給予銀屑片+10%硼酸軟膏、銀屑片+金紐爾、復(fù)方氨膚素片+10%硼酸軟膏、復(fù)方氨膚素片+金紐爾治療，運用成本-效果方法進行評價，結(jié)果顯示銀屑片+金紐爾方案最佳。

另外，金紐爾聯(lián)合308 nm高能準分子光、靜脈滴注胸腺肽、甘草鋅等治療尋常型銀屑病也均有報道，有效率為90.62%～90.98%。上述文獻統(tǒng)計數(shù)據(jù)可見，金紐爾對尋常型銀屑病有很好的療效，與多種治療方法聯(lián)合應(yīng)用更能提高療效。

1.2 濕疹 濕疹是由多種內(nèi)外因素引起的一種有明顯滲出傾向的炎癥性皮膚病，伴有明顯瘙癢，易復(fù)發(fā)，外用糖皮質(zhì)激素制劑是治療濕疹的主要藥物，慢性期皮損可合用角質(zhì)松解劑[7]。

1.2.1 有對照的單藥治療臨床觀察 共治療2 412例患者，包括慢性濕疹、手足慢性接觸性皮炎、指掌角皮癥、脂溢性皮炎。對照藥物包括鹵米松乳膏、丁酸氫化可的松軟膏、0.02%丙酸氯倍他索、0.05%丙酸氯倍他索軟膏、0.025%全反式維A酸霜、0.05%全反式維A酸霜同時合并使用0.05%地奈德軟膏等。結(jié)果顯示，金紐爾治療后的臨床痊愈率23.08%～92.31%（平均42.50%），有效率77.00%～100%（平均82.59%），強于其他對照藥物。李楚潮等[8]入選2 704例皮炎濕疹患者對多金紐爾及0.02%丙酸氯倍他索等進行隨機對照研究，4～6周為1個療程，有效率分別是77.59%、47.83%。張新萍等[9]對多金紐爾、0.05%丙酸氯倍他索霜、0.025%全反式維A酸霜等進行了一項隨機對照研究，4周為1個療程，試驗組和對照組各入選慢性濕疹70例，有效率分別是92.00%、74.00%、27.33%。以上提示金紐爾對于慢性肥厚性皮炎濕疹類疾病療效優(yōu)于單用丙酸氯倍他索霜或全反式維A酸霜。

1.2.2 聯(lián)合治療的臨床觀察 聯(lián)合藥物包括水楊酸軟膏、青鵬軟膏、氟芬那酸丁酯軟膏、復(fù)方黃柏液、中藥浸泡等，共計治療慢性濕疹患者398例，結(jié)果顯示臨床痊愈率45.00%～86.86%（平均64.82%），有效率86.67%～94.44%（平均89.95%）。聯(lián)合治療后皮損恢復(fù)速度快、治愈率高，且減少了用藥劑量和用藥時間，從而減少糖皮質(zhì)激素帶來的不良反應(yīng)。

1.3 神經(jīng)性皮炎 神經(jīng)性皮炎又稱慢性單純性苔蘚，是以陣發(fā)性劇癢和皮膚苔蘚樣變?yōu)樘卣鞯穆匝装Y性皮膚病，臨床上最常使用糖皮質(zhì)激素治療。1.3.1 有對照的單藥治療臨床觀察 共治療394例患者，對照藥物包括鹵米松／三氯生乳膏、鹵米松乳膏、0.05%丙酸氯倍他索、0.025%維 A酸霜、0.025%全反式維A酸霜同時合并使用丁酸氫化可的松軟膏，3～4周為1個療程。結(jié)果顯示，金紐爾治療后的臨床痊愈率26.00%～63.33%（平均56.79%），有效率83.33%～98.63%（平均83.33%），強于其他對照藥物。

1.3.2 聯(lián)合治療的臨床觀察 王娜等[10]對188例頸部神經(jīng)性皮炎患者進行隨機對照試驗，治療組（94例）應(yīng)用金紐爾聯(lián)合304 nm中波高能紫外線，對照組（94例）僅外用金紐爾治療，療程3周。治療組臨床痊愈率及有效率分別為76.60%、92.55%；對照組分別為56.38%、69.15%，提示金紐爾聯(lián)合高能紫外線治療神經(jīng)性皮炎療效確切。此外，金紐爾聯(lián)合梅花針治療神經(jīng)性皮炎患者共117例，臨床痊愈率36.00%～54.76%（平均42.74%），有效率88.10%～89.33%（平均88.89%），對照組單獨使用金紐爾痊愈率為26.67%～33.33%（平均29.06%），有效率為70.67%～76.19%（平均72.65%），提示梅花針扣刺聯(lián)合金紐爾治療神經(jīng)性皮炎，有利于金紐爾藥物滲透，易于發(fā)揮藥物性能，效果顯著。

1.4 原發(fā)性皮膚淀粉樣變病 共治療患者177例，臨床痊愈率為36.66%～77.42%（平均51.98%），有效率64.51%～93.55%（平均80.23%）。崔成軍等[11]對89例下肢丘疹型淀粉樣變患者進行隨機對照試驗，試驗組（47例）外用金紐爾2次/d，對照1組（20例）外用0.05%丙酸氯倍他索霜2次/d，對照2組（22例）外用0.05%丙酸氯倍他索霜同時合并使用0.025%全反式維A酸霜2次/d，臨床治愈率分別為48.97%、15.00%、36.36%，有效率分別為76.60%、35.00%、68.18%，提示金紐爾存在其獨特優(yōu)勢性，較單獨使用0.05%丙酸氯倍他索霜或0.05%丙酸氯倍他索霜同時合并使用0.025%全反式維A酸霜效果好。吳曉琦等[12]應(yīng)用金紐爾聯(lián)合NB-UVB治療30例原發(fā)性皮膚淀粉樣變病患者，4周為1個療程，有效率為83.33%，而單用NB-UVB治療有效率為53.33%，表明金紐爾聯(lián)合NB-UVB治療，有效率明顯高于單一療法，發(fā)揮二者的協(xié)同作用，可以起到起效快，治療周期短，累積用藥量少，不良反應(yīng)小，安全性好的特點。

1.5 掌跖膿皰病 張杰等[13]對58例患者進行隨機對照試驗，試驗組（31例）給予金紐爾封包治療每晚1次，2周后改為隔日1次，對照組（27例）給予阿維A膠囊30 mg/d口服，2周后改為20 mg/d口服，4周為1個療程，有效率分別為74.03%、88.89%，實驗組不良反應(yīng)發(fā)生率較低，復(fù)發(fā)率2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示金紐爾封包治療掌跖膿皰病安全有效。丁媛等[14]外用金紐爾聯(lián)合308 nm準分子激光治療24例掌跖膿皰病，4周有效率為95.83%，而單用金紐爾或單用308nm準分子激光4周有效率分別為65.00%、66.66%。

1.6 治療其他皮膚病 丁金梅等[15]應(yīng)用金紐爾治療39例結(jié)節(jié)性癢疹患者，4周為1個療程，有效率為87.18%，對照組使用糠酸莫米松乳膏治療有效率僅為63.16%。

李琛等[16]應(yīng)用金紐爾聯(lián)合點陣激光治療39例增生性瘢痕，療程3個月，有效率為100%，對照組單用金紐爾有效率為76.92%，提示無論是單獨應(yīng)用金紐爾或金紐爾聯(lián)合CO2點陣激光聯(lián)合治增生性瘢痕均能取得較好療效。

2 安全性及不良反應(yīng)

在上述文獻報道中金紐爾治療尋常型銀屑病患者共1 869例，其中有對照的單藥治療臨床觀察359例，4周為1個療程，不良反應(yīng)7例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.95%；聯(lián)合治療1 019例，聯(lián)合治療的8篇論文中作為對照觀察的金紐爾組425例，共計1 444例，療程4～8周，不良反應(yīng)共84例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.82%。聯(lián)合治療中不良反應(yīng)率較高與試驗中不能完全區(qū)別哪種治療方法引起局部不良反應(yīng)時，通常歸結(jié)為金紐爾的不良反應(yīng)相關(guān)。

金紐爾治療濕疹患者共2 956例，其中有對照的單藥治療臨床觀察2 412例，2～4周為1個療程，不良反應(yīng)45例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.87%；聯(lián)合治療398例，聯(lián)合治療的3篇論文中作為對照觀察的金紐爾組146例，共計544例，2～6周為1個療程，不良反應(yīng)共9例，不良反應(yīng)發(fā)生率為1.65%。

金紐爾治療神經(jīng)性皮炎患者共680例，其中有對照的單藥治療臨床觀察394例，療程3～4周，不良反應(yīng)13例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.30%；聯(lián)合治療211例，聯(lián)合治療的1篇論文中作為對照觀察的金紐爾組75例，共計286例，2～4周為1個療程，不良反應(yīng)共10例，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.50%。

金紐爾治療原發(fā)性皮膚淀粉樣變病、掌跖膿皰病、結(jié)節(jié)性癢疹、增生性瘢痕等疾病共計470例，不良反應(yīng)率為1.34%～16.00%，治療時使用局部封包、治療周期較長與不良反應(yīng)率增多相關(guān)。

綜上，金紐爾共治療5 975例患者2～12周，不良反應(yīng)200例，不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.34%。不良反應(yīng)常見表現(xiàn)為局部潮紅、脫屑、水腫、瘙癢、輕度刺痛感、局部皮膚萎縮、局部色素減退、局部色素沉著，通常不影響繼續(xù)用藥，無全身不良反應(yīng)的文獻報道?？傊?，金紐爾短期應(yīng)用不良反應(yīng)少，安全性高，有較好的療效安全比。應(yīng)用時間延長或封包治療雖療效提高，但不良反應(yīng)的發(fā)生率也會有所提高，通過降階梯療法、間歇療法或與其他非糖皮質(zhì)激素類外用藥聯(lián)合序貫療法可降低或避免不良反應(yīng)的發(fā)生。